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神経因性疼痛の発症メカニズムおよびその治療薬に関する研究の進展状況

2010年 9月29日

陳忠

陳忠(Chen Zhong):浙江大学薬学院常務副院長

衛生部医学神経生物学重点実験室・副主任。教授、博士課程指導員。国家傑出青年科学基金獲得者。岡山大学に留学し、博士学位を取得のほか、東北大学、米国のペンシルバニア大学、カナダのトロント大学において共同研究に従事。これまでに「教育部新世紀優秀人材」や「浙江省151人材・重点育成レベル」の称号を獲得。また国家自然科学基金・重点プロジェクト、NIHRO1サブプロジェクト、973サブプロジェクト、数々の国家自然科学基金など、合わせて20の科学研究基金を取得、三つのプロジェクトにおいて省・部クラスの科学研究成果賞を授与。同プロジェクトチームは、てんかんや虚血性脳損傷の発症メカニズムおよびヒスタミン神経に関する研究に長期間従事。SCI論文80本余を発表。

共著者: 余 捷、張 世紅

概要:

 神経因性疼痛は、身体の生理機能や精神状態に著しい影響を及ぼす慢性疼痛疾患の一種であり、患者の生活の質を大いに低下させる。神経因性疼痛は発症要因が多様で発症メカニズムも複雑であるため、患者の臨床症状を緩和する治療法に関する研究は、困難な挑戦となってきた。神経因性疼痛に対する臨床治療は多種多様だが、中でも鎮痛剤を用いた治療が要となる。本論文は、始めに神経因性疼痛の複雑な発症メカニズムを解説し、次いで近年における疼痛疾患治療薬の開発状況を、各種薬剤の作用メカニズムに分けて紹介する。

 疼痛とは、人間の持つ一種の主観的感覚であり、臨床において最もよく観察される症状の一つでもある。世界保健機関は疼痛を、「組織の実質的あるいは潜在的な傷害に結びつくか、このような傷害を表す言葉を使って述べられる不快な感覚・情動体験」と定義している。疼痛は急性疼痛と慢性疼痛に分類でき、後者は炎症によって引き起こされる炎症性疼痛(骨・関節炎性疼痛など)と末梢神経系や中枢神経系の損傷によって引き起こされる神経因性疼痛(Neuropathic Pain、NP)に細分することができる。2008年に国際疼痛学会は、NPについて「体性神経を司る神経系の損傷または疾患に伴って生じる慢性疼痛」[1]と改めて定義し、NPが一種の疾患であると強調した。NPは発症の特徴に基づき、NPを自発性NPと誘発性NPに分類することができる。前者における疼痛症状の発症は末梢神経の刺激によらないが、後者における疼痛症状は、外部からの刺激によって誘発される。軽微な触圧覚や一般的な冷熱刺激といった末梢自然刺激に対する明らかな異痛症(allodynia)や日常の疼痛刺激に対する過剰な反応である痛覚過敏(hyperalgesia)が主な症状である[2]。

 一部のNPは、基礎疾患に由来する症状の一つである。例: 1、多発性硬化症などの自己免疫疾患。2、糖尿病性神経障害などの代謝性疾患。3、帯状疱疹や単純疱疹などの感染症後の神経性疾患。4、脳卒中などの脳・心臓血管系疾患および癌。基礎疾患における本来の症状とは別に現れる感覚機能の失調や障害が主な症状である。一方、ほとんどのNPは、交通事故といった予期せぬ外傷、武器や機械による外傷、手術などに起因する末梢神経系に対する直接的な刺激によって引き起こされる慢性疼痛である。

 NPの発症メカニズムは非常に複雑であり、完全な解明には至っていない。現在のところ、末梢および中枢神経系におけるさまざまな要素がNPの発症メカニズムに関わっていると考えられている。末梢感覚神経損傷の急性期において、初期感覚が線維に伝達されると、大量の損傷発射(injury discharge)が発生する。これらの求心性インパルスが中枢神経に到達すると、ウォータフォール型の連続した病理的または病態生理学な変化が誘発され、NPにつながる。Selzterらの研究によると、局部的な麻酔や損傷神経末端における電気刺激の分類によって、線維に伝達される損傷発射を遮断または増幅したところ、実験動物における自発性NPの症状を、著しく緩和または激化させることができた[3]。その他の誘発性NPモデルにおいても同様の結果が得られた[4;5]。末梢感覚神経損傷の慢性期に、損傷神経や損傷神経に隣接した未損傷の神経線維、および後根神経節に位置する細胞体において異所性興奮が生じる。これら興奮の伝達がNPの発症や継続における要因の一つとなっている。研究によると、神経系腫瘍や絞扼性神経損傷(CCI)モデルにおいて、初期感覚が線維や細胞体に伝達される際の異所性興奮が認められた。Zhaoらの報告によると、COX-2阻害剤によって異所性興奮を遮断すると、CCIモデルにおけるラット後脚の機械的刺激に対する閾値を大幅に改善することができた[6]。またDevorらの報告によると、リドカインを局部的に使用し、神経線維とその細胞体において自発的に発生する異所性興奮を遮断すると、神経系腫瘍モデルにおけるラットの自傷行為等級を引き下げることができた[7]。Novakovicらが行った大量の損傷神経組織に対する分析によると、電位依存性ナトリウムチャネルのうち、特にテトロドトキシン抵抗性(TTX-R)のNaV1.8が、損傷神経や損傷神経に隣接した未損傷の神経線維、および後根神経節に位置する細胞体の間において再配列されることにより、NPを引き起こす異所性興奮の基本要因が形成される[8]。

 中枢神経系で生じる感覚の過敏化が、NP発症の中枢性要因であると考えられている。末梢神経が損傷すると、脊髄灰質における後角の浅層部にある感覚ニューロン自体の興奮性やシナプス可塑性が変化する。これらの変化は、主に細胞体やシナプス膜における各種イオンチャネルの活性度変化によって引き起こされる[9]。加えて中枢神経系における一部の神経伝達物質やその受容体系にも異常な変化が生じる。例えばGABA類伝達物質の放出量減少やその受容体の発現低下[10]、グルタミン酸の放出やグルタミン酸トランスポーターの機能障害[11]、セロトニン(5-HT)、アドレナリン系、ブラジキニン、substance P、オピオイド受容体の発現異常などである。また中枢神経系に幅広く分布するグリア細胞も、炎症因子の放出や細胞外グルタミン酸除去機能の低下などを含む作用やメカニズムにより、神経細胞の興奮性上昇を促進する[12;13]。これらの病態生理学的な変化に誘導されることによって生じる感覚神経系の中枢感作が、末梢感覚の伝達信号を増幅するため、NP症状の出現につながる。

 最近数十年の研究によってNP治療は大きく前進したが、発症メカニズムの複雑さゆえに満足のいく治療効果を得るには至っていない。臨床においては、NPの発症メカニズムに基づき、薬剤によって疼痛を抑制することがNP治療における最も重要な手段となっている。しかし多くの患者が既存の治療薬に対して明らかな耐性を示している。例えば一般的な三環系抗うつ薬を使用する場合、患者の40%-60%が部分的な疼痛緩和しか得られない。HIV関連の神経疾患、脊髄損傷、癌性疼痛などにおいて、三環系抗うつ薬は患者の苦痛をほとんど軽減できない[14]。加えて既存の治療薬はさまざまな副作用を生じさせる。以上の理由でNP治療薬の研究開発は、疼痛治療分野の研究課題として世界中の注目を集めている。多目的で総合的な作用を持つ薬剤の開発は、国際的な疼痛治療薬の研究開発における主流である。ますます多くの臨床において複数の薬剤を同時処方する治療方法が採用されるようになっている。

 目下国際的に推奨されている第一選択薬には、三環系抗うつ薬や非選択的および選択的5-HT・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬などの抗うつ薬、カルシウムチャネルα2-δサブユニット性能調整剤、局部麻酔剤などがある。オピオイド鎮痛薬やトラマドールは一般的に第二選択薬とされている。しかし患者が第一選択薬に不満を示す場合や一部の癌性疼痛といった特殊な臨床状況においては、第一選択薬として使用することができる。また一部の抗てんかん薬、その他の抗うつ薬、メキシレチン、NMDA受容体拮抗薬、局部的に使用するカプサイシンといった薬剤は、特殊な状況を除いて第三選択薬とされている。さまざまな疼痛症状を訴える各患者に対して、必要に応じた処方を行うと同時に、患者の健康状態や生活の質に影響する副作用、特定の薬剤が複数の病気を持つ患者に与える影響を総合的に考慮した上で、疼痛緩和の必要性を検討すべきである[14]。目下臨床において常用されている薬剤および薬剤研究の進展状況を分類して紹介する。

一、抗うつ薬

 NPは精神疾患患者に多く認められ、特に情緒障害と併発する場合が多い。疼痛とうつ病の重複率は30%-60%に達する[15-17]。ヨーロッパ、アメリカ、アジア、アフリカを含む六つの地域の17カ国に居住する成人志願者85000名を対象とした世界保健機関の調査によると、疼痛と情緒障害や不安障害には非常に密接な関連があることが明らかになった[18]。数多くの無作為化臨床試験によると、抗うつ薬は各種NPに対して著しい効果を示した。また抗うつ薬は、患者の抑うつ気分を改善するため、同薬を鎮痛剤として使用するとコンプライアンスが良くなるというメリットもある。

(一)三環系抗うつ薬(Tricylic antidepressants 、TCAs)

 三環系抗うつ薬がNPを緩和する具体的なメカニズムは、完全な解明には至っていない。同薬が5-HTやノルアドレナリンの再取り込みを減少させ、下行性疼痛抑制系の機能を強化し、感覚中枢における神経細胞の活性を低下させることにより、NPの発症抑制や疼痛症状の緩和につながると考えられている[19]。 アミトリプチリン(Amitriptyline)やイミプラミン(Imipramine)は、第三級アミン類を含む抗うつ薬である。三級アミノ基や二級アミノ基を含む(デシプラミン(Desipramine)やノルトリプチリン(Nortriptyline)など)三環系抗うつ薬のNPに対する有効性については異論がある。一部の研究者によると、アミトリプチリンなど三級アミノ基を含む薬剤は、5-HTの再取り込みを阻害する作用がノルアドレナリンより強いだけでなく、二級アミノ基系薬剤よりも有効である[20;21]。一方、両薬剤の有効性が同等であると考える研究者もいる[22]。このように薬剤の選択については異論が存在するものの、三環系抗うつ薬の有効性は広く認められており、臨床治療において積極的に応用されている。三環系抗うつ薬は、一部のNP患者に対して著しい効果を示すが、患者に及ぼす副作用も無視することはできない。最もよく認められているのは抗コリン性副作用であり、口の渇き、起立性低血圧、便秘、尿閉などの症状がある。研究によると、二級アミノ基系薬剤を選択することにより、抗うつ薬の抗コリン性副作用を軽減することができる[23]。三環系抗うつ薬には一定の心毒性も認められているため、脳・心臓血管系疾患を持つ患者は特に注意が必要であり、用法や用量を適切に調整すべきである。

(二)5-HT・ノルアドレナリン(Norepinephrine)再取り込み阻害薬

 デュロキセチン(Duloxetine)は、米国FDAがNPの臨床治療薬として初めて承認した抗うつ薬であり、主に糖尿病性末梢NPの治療薬として用いられている[24;25]。ある文献によると、デュロキセチン60mg/日と60mg/回、2回/日には同等の効果があり、いずれも糖尿病性神経痛の治療に十分な効果を発揮する。20mg/日だと効果が十分ではない[26]。デュロキセチンの薬理作用は非常に特異的であり、他の抗うつ薬と異なり、感覚経路において他の作用箇所がほとんど存在しない。このため副作用も小さく、めまい、吐き気、眠気、疲れ、易疲労感などが稀に見られる程度である[27]。糖尿病性神経痛患者において、空腹時血糖値がわずかに上昇する副作用が報告されているが、ECGなどにおける脳・心臓血管系の異常は認められていない[28]。ベンラファキシン(Venlafaxine)は、低用量時に5-HTの再取り込みを阻害し、高用量時に5-HTとノルアドレナリンの再取り込みを阻害する。数多くの研究によると、ベンラファキシンにはイミプラミンに似た鎮痛効果があり、さまざまなNPの症状を著しく緩和する[29]。ベンラファキシンを心臓血管病のハイリスク因子を持つNP患者に処方する場合、慎重な観察が必要である。ある研究によると、服薬患者の5%にECG異常が認められた[30]。また長期にわたり服薬していた患者が突然服用を停止した場合、禁断症状が現れる恐れもある。

 この種の薬剤には、パロキセチン(Paroxetine)やシタロプラム(Citalopram)といった選択的5-HT再取り込み阻害薬も含まれる。しかし幾つかの研究チームが、これらの薬剤をNP治療薬として処方することに強い異議を唱えているほか、副作用も大きい。このため臨床においてこれらの薬剤をNP治療薬として処方することは稀である。

二、電位依存性カルシウムチャネルα2δサブユニット性能調整剤

 電位依存性カルシウムチャネルのα2δ-1、α2δ-2、α2δ-3サブユニットは、脊髄後角やDRGにあるさまざまな直径の感覚ニューロンの中に広く分布している[31]。ある文献によると、ラットの第5、第6腰部脊髄神経を結紮すると、数週間にわたる機械的痛覚過敏が認められた。この際、脊髄後角の神経細胞におけるα2δサブユニット蛋白の発現量やmRNAレベルは大幅に上昇した。また同じ側のDRGにある神経細胞においては、α2δサブユニット蛋白の発現量が17倍以上も上昇した。さらに数週間後、ラットが機械的痛覚過敏の状態から段階的に回復する過程において、α2δサブユニット蛋白の発現量やmRNAレベルの異常な上昇は徐々に落ち着いていった[32]。脊髄神経根を結紮したラットを用いたLiらの実験によると、髄腔内にα2δ-1アンチセンスオリゴヌクレオチドを注射すると、神経の損傷によって引き起こされたラットの機械的痛覚過敏を緩和できる[33]。以上の研究が示す通り、電位依存性カルシウムチャネルがNP治療における有望な標的であることが分かる。

 目下臨床で使用されているα2δサブユニット性能調整剤は、主にガバペンチン(Gabapentin)とプレガバリン(Pregabalin)である。当初これらはGABA類似体として開発されたが、後にガバペンチンやプレガバリンがα2 δ-1サブユニットに対して非常に高い親和力を有しており、より効果的にカルシウムチャネルの性能に作用し薬理学作用を発揮できることが明らかになった[34]。体外実験によると、ラットやヒトの大脳新皮質またはウサギの線条体から取得した脳切片にガバペンチンやプレガバリンを灌流投与すると、電位依存性カルシウムチャネルへの作用によって、ノルアドレナリン、グルタミン酸、ドーパミン、5-HTといった神経伝達物質の放出を抑制することができる[35-37]。Bauerらの行った最新の研究によると、プレガバリンはα2δサブユニットが細胞体から軸索終末へ向かう軸索輸送の過程を阻害することによって、軸索機能に作用する[38]。ある研究によると、70%以上の患者がガバペンチン800mg/日を服用するだけで、疼痛感覚を完全に、または部分的に緩和することができた。25%の患者が治療過程で軽微な眠気を訴えたが、副作用のために服用を停止した患者はいなかった[39]。300-600mg/日のプレガバリン処方により、疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、中枢性神経痛、線維筋痛症といったNPの症状を著しく緩解する。しかし42%近くの患者が、眠気やめまいといった薬物有害反応を訴えたほか、18%-28%の患者が副作用ゆえに服薬治療を停止した[40]。

三、電位依存性ナトリウムチャネル遮断剤

 電位依存性ナトリウムチャネル(Voltage-gated sodium channels 、VGSCs)は、細胞膜を7回貫通する構造を持つ膜蛋白質の一種であり、中枢およびDRGにある神経細胞において大量に発現している。VGSCsが媒介細胞膜を通し極性化する過程における急速内向きナトリウム電流によって、活動電位が発生すると共に、閾電位レベルに作用し、感覚ニューロンの感度が決定される。神経の損傷後、さまざまな種類のナトリウムチャネルに異なる変化が生じる。例えばテトロドトキシン感受性(TTX-S)のNaV1.3は、健康な成熟ラットのDRGにある神経細胞では発現しない。しかし軸索を切断したDRGにおける神経細胞では大量に発現する[41]。またDRGにおける小径の神経細胞で大量に発現していたTTX-RのNaV1.8やNaV1.9は、神経損傷後に細胞体における発現量が著しく減少するが、損傷神経の末端や神経線維では大量に発現する[42]。これらの変化は、神経の損傷後に神経線維やその細胞体における興奮性に異常が生じる要因である。以上のことからVGSCs遮断剤を用いたNP治療の研究開発は、臨床応用の面で非常に有望である。

(一)メキシレチン(mexiletine)および新型のナトリウムチャネル遮断剤

 メキシレチンは、心筋ナトリウムチャネルに対する遮断作用ゆえに、第1群抗不整脈薬として使用される。同じくナトリウムチャネルの遮断作用ゆえに、糖尿病患者の末梢NP症状を緩和する目的でも広く用いられている。Egashiraらの最新の研究によると、100mg/kgのメキシレチンを服用すると、オキサリプラチン(Oxaliplatin)によってNPを誘発したラットにおける機械的痛覚過敏や外傷性冷痛覚過敏(cold hyperalgesia)が大幅に改善する[43]。しかしWallaceらがメキシレチンを服用する20名のNP患者に対して行った追跡調査によると、メキシレチンの用量が900mg/日だとNP症状の改善は十分ではなく、用量を増やすと大きな副作用が現れた[44]。最近、Westonらは新型のメキシレチン類似体であるHFI-1を発表した。またラットを用いた脊髄神経結紮モデルや脊髄損傷モデルを通して、HFI-1が各モデルによって誘発されたNP症状をメキシレチン以上に著しく改善することが明らかになった[45]。

(二)一部の抗てんかん薬

 ナトリウムチャネルに対して遮断作用を持つ一部の抗てんかん薬もNP治療に用いられる。例えばカルバマゼピン(Carbamazepine)は、末梢神経における電位依存性ナトリウムチャネルの機能を抑制し、末梢神経における侵害感覚信号の伝達を低下させる[21]。三叉神経痛の治療に著しい効果を示しており、各国で使用が認められている。しかし他の種類のNPに対するカルバマゼピンの有効性は確認されておらず、大規模な臨床試験の結果を待つ必要がある。オクスカルバゼピン(Oxcarbazepine)、ラモトリジン(Lamotrigine)、バルプロ酸ナトリウム(Sodium Valproate)といった抗てんかん薬は、臨床試験による裏付けが不十分なため、あるいはNP治療への応用に関して一致した見解が得られていないため、臨床におけるNP治療薬としては採用されていない。第一、第二選択薬による効果が認めらなかった患者に対してのみ、単独または他の薬剤と併せて用いられる。

(三)リドカイン(Lidocaine)の局部的使用

 ほとんどの患者は、薬剤の全身投与がもたらす副作用に耐えられないため、鎮痛剤の局部的な使用によって疼痛を緩和する方法が注目されている。神経の損傷後、損傷した感覚神経線維の末端において、ナトリウムチャネルNaV1.7やNaV1.8の発現が著しく増加する[46]。このため局部的にVGSCsを遮断することにより、末梢神経において自発的に発生した異所性興奮やその中枢に向けた伝達を抑制し、根源とも言える末梢神経における疼痛信号の発生を阻止できる[47]。リドカインパッチ5%は、最も多く臨床応用されている局部鎮痛療法である。ある研究によると、患者の局部にリドカインパッチ5%を継続的に使用したところ、患者の疼痛症状、痛覚過敏、睡眠の質が著しく改善した[48]。リドカインパッチ5%の副作用は小さく、局部の紅斑や湿疹といった症状が現れる患者は少数である。患者が貼付剤治療を嫌う場合、リドカイン軟膏5%を用いることによっても、NPを効果的に緩和することができる。ただしメキシレチンなどの第1群抗不整脈薬を常用している場合や重篤な肝機能障害を患っている患者の場合、血液粘度が過度に上昇し心臓血管疾患のリスク因子となる恐れがあるため、リドカイン5%の局部的な使用は避けるべきである[26]。

四、オピオイド系鎮痛薬(Opioid Analgesics)とトラマドール(Tramadol)

 モルヒネ(Morphine)、オキシコドン(Oxycodone)、レボルファノール(Levorphanol)などは、強い効能を持つオピオイド鎮痛薬である。これらの薬剤はオピオイド受容体に作用し痛覚を大幅に抑制するため、疼痛の情動反応を軽減することができる。数多くの研究が示す通り、これらの薬剤は、中枢性NP、糖尿病性神経疾患、帯状疱疹後神経痛、癌性NPなどを含むさまざまな慢性疼痛に対して著しい効果がある[49;50]。しかしオピオイド系薬剤は、一部の特殊な状況下でのみ(三環系抗うつ薬などの第一選択薬を投薬しても効果がみられない場合など)処方されるべきだと考えられている。長期にわたってオピオイド系薬剤を使用すると依存症や薬物乱用につながる恐れがあるからである。加えて吐き気、中枢鎮静、便秘といった副作用があり、出現率も抗うつ系鎮痛剤に比べて高い。さらに長期にわたってオピオイド系薬剤を服用すると、免疫機能や性機能の低下という悪影響も起こりえる。以上の理由でオピオイド系薬剤が、NP治療薬として常套的に使用されるようになる可能性は低い[23;14]。付け加えるならば、神経が損傷すると初期感覚野の神経細胞が変性し、前シナプス膜におけるオピオイド受容体の発現量が減少するほか、中枢におけるオピオイド受容体やオピオイド系信号の伝達が緩慢になるため、往々にして作動薬の用量を増やさなければ、十分な抗NP作用を得ることができない[51]。

 トラマドールは、オピオイド系μ受容体作動薬の一種であると同時に、5-HTやノルアドレナリンの再取り込みを抑制する機能を持つ。トラマドールは、さまざまな疾患に由来するNPに対して優れた治療効果を発揮する[52;53]。幾つかの強力なオピオイド受容体作動薬と比較すると、トラマドールの鎮痛効果は弱いかもしれないが、身体への副作用が小さいだけでなく、依存症や薬物乱用を引き起こす比率もはるかに低い。このためトラマドールは補足的な薬剤として臨床において広く用いられている。ただしてんかん病歴を有する患者に同薬を処方する場合、またはてんかんの発作閾値を引き下げる薬剤と併せて使用する場合、けいれん状態やてんかんの発作を誘発する恐れがあるため特に注意が必要である[26]。このような場合、前述したような特殊な状況下においてのみ処方を検討すべきである。

五、その他の薬剤に関する研究の進展状況

 内因性マリファナ類似物質(Endocannabinoids):内因性マリファナ類似物質系には、G蛋白共役型のカンナビノイド受容体1(CB1)と受容体2(CB2)、内因性のマリファナ類似物質であるアラキドニルエタノールアミド(arachidonoylethanolamide、AEA)と2-arachidonoylglycerol (2-AG)、内因性マリファナ類似物質に関連する代謝酵素類が含まれる。内因性マリファナ類似物質とその受容体は感覚神経系の中に広く分布しており、NPの発症と密接に関連している。Petrosinoらの報告によると、ラットの坐骨神経CCIに手術を施してから7日後、中脳水道周囲灰白質(PAG)、背側縫線核(DR)、坐骨神経におけるAEAや2-AGの濃度が著しく上昇した[54]。Beltramoらの研究によると、L5-L6の脊髄神経を結紮したラットにおける同側の脊髄において、CB2のmRNA濃度が著しく上昇した。また脊髄ミクログリア細胞において、CB2のmRNAが大量に発現した。CB2作動薬(+)-AM1241 (3 または 6 mg/kg i.v.) およびL768242 (30 mg/kg i.p.)を使用すると、同モデルによって誘発されたラット肢体の機械的痛覚過敏を効果的に抑制できる[55]。これらの研究は、内因性マリファナ類似物質系を中心としたNP治療薬の研究開発に新たな道筋を示すものとなった。脳内のCB1受容体を刺激すると精神症状が現れるため、マリファナ類似物質に関する研究は、主に血液脳関門を通過しない比選択的末梢神経作動薬や選択的CB2受容体作動薬に集中している。

 TRP(Transient Receptor Potential)チャネル調節剤:近年、ますます多くの科学研究機関がTRPチャネルと疼痛の関係に着目するようになっている。TRPチャネルは感覚神経の末梢受容体に発現し、熱、機械的刺激、化学的刺激を受けると、その刺激を感覚信号に変換する一種のイオンチャネルである。NP発症の過程で放出される各種炎症因子や局部的な温度変化によって、TRPV1、TRPA1、TRPM8といったチャネル蛋白が活性化し、末梢神経における侵害感覚信号が大量に中枢に伝達されるため、異痛症や痛覚過敏が引き起こされる。Staafらはラットを用いた神経部分損傷モデル(SNI)を通して、さまざまな大きさのDRG神経細胞において、大量のTRPML3が発現することを発見した。またCuiらの研究によると、TRPチャネル蛋白系拮抗薬であるA-784168やA-795614を服用すると、NPモデル動物における機械的痛覚過敏や熱痛覚過敏を著しく緩和することができる。以上のことからTRPチャネル蛋白も新たなNP治療薬として非常に有望である[56;57]。

 NPの発症メカニズムは複雑であり、往々にして複数の要素が複雑に絡み合った結果として発症する。同じ種類のNPでさえも、多種多様な臨床症状が現れる。NPに対する薬物治療は、それぞれの発病メカニズムに基づき、さまざまな作用メカニズムを持つ各種薬剤を総合的に利用することが望ましい。また既存のNP治療薬の効果は十分だとは言えないことを考えると、より優れた効能を持ち、副作用の小さい新型鎮痛薬の研究開発を急ぐ必要がある。

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