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腫瘍遺伝子治療研究の現状と展望(その1)

2016年 5月31日

鄧洪新:四川大学華西医院生物治療国家重点実験室研究員

 細胞生物学博士、腫瘍学博士課程指導教官、四川大学華西医院生物治療国家重点実験室研究員。教育部新世紀優秀人材基金獲得者。中国免疫学会青年工作者委員会第2期常務委員、中国医薬生物技術協会遺伝子治療分会第1期委員、四川省免疫学会腫瘍免疫専門委員会第1期主任委員、四川省免疫学会第1期常務理事、四川省実験動物学会第2期常務理事、国家自然科学基金評価審査専門家。『Clin Cancer Res』『Hum Gene Ther』『Mol Cancer Thera』『Int J Cancer』『Int. J Nanomed』『BMC Cancer』などの雑誌の特別審査員。主に、腫瘍関連遺伝子の機能研究、腫瘍免疫遺伝子治療、腫瘍抗血管新生治療の基礎研究と応用基礎研究に取り組む。『Clin Cancer Res』『J Biomed Nanotechnol』『Hum Gene Ther』などのSCI誌上に第一著者・責任著者として発表した論文は40本にのぼる。国家自然科学基金や国家重大新薬創製、国家「863計画」、国家「973計画」サブ課題など多くの課題を担当。国家発明特許10本を出願し、そのうち7本が認可を獲得している。


魏于全:四川大学華西医院腫瘍センター主任

 腫瘍学教授、博士課程指導教官、中国科学院院士、四川大学副学長、生物治療国家重点実験室室長、四川大学華西医院腫瘍センター主任、国家総合新薬研究開発技術大プラットフォーム責任者、教育部2011「生物治療協同革新センター」主任、科学技術部「973計画」遺伝子治療プロジェクト首席科学者、「863計画」生物・農業技術分野生物工学技術テーマ専門家チーム長、国家自然科学基金革新研究グループ責任者、教育部長江学者特別招聘教授、1997年国家傑出青年科学基金獲得者、中華医学会第23期理事会副会長、教育部科学技術委員会生物・医学学部常務副主任、第5期中国医薬生物技術協会会長、中国免疫学会常務理事、中国医薬生物技術協会遺伝子治療分会第1期副主任委員。国際雑誌『Human Gene Therapy』副編集長。主に、重大疾患の生物治療や標的治療薬の研究開発などに取り組む。『Nat Med』『PNAS』『Blood』『Cancer Res』『Clin Cancer Res』『J Immunol』『J Biol Chem』などの雑誌に発表されたSCI論文は200本余りを数える。国家発明特許50本余りを出願し、そのうち30本余りの認可を受けている。多くの生物薬と小分子標的薬物を自主開発し、多くの国家重大・重点科学研究プロジェクトを担当した。

概要

遺伝子治療(gene therapy)は、DNA組み換え技術や遺伝子クローン技術の成熟に伴って発展を遂げつつある最も革命的な医療技術の一つで、ヒトの遺伝物質の改変を土台とした生物医学的治療手段である。遺伝子治療の対象は30年近い発展を経て、当初の単一遺伝子疾患からすでに、悪性腫瘍や感染性疾患、心血管疾患、自己免疫性疾患、代謝性疾患など多くの種類の重大疾患へと拡大して来た。このうち悪性腫瘍に対する遺伝子治療の臨床試験プロトコルは総数の2/3を占めた。本稿は主に、世界の遺伝子治療の発展の歴史と中国の腫瘍遺伝子治療の発展の現状に焦点を当て、腫瘍遺伝子治療に使われている発現ベクターや遺伝子導入系統、臨床試験、重点製品の開発と産業化発展、さらに悪性腫瘍や重大遺伝性疾患などの治療の分野で遺伝子治療が果たした近年の重要なブレークスルーを重点的に紹介する。さらに「遺伝子の体内導入」「遺伝子治療の安全性」「腫瘍遺伝子治療への新技術応用」「腫瘍遺伝子治療とその他の治療法の組み合わせによる応用」「遺伝子検査技術と遺伝子治療の結合」の5つの側面から、腫瘍遺伝子治療が今後直面する発展のチャンスと課題について論じた。腫瘍遺伝子治療のキー技術でのブレークスルーが続く中、今後数年は、腫瘍遺伝子治療製品の市場化の重要な時期となり、悪性腫瘍の臨床治療により多くの選択肢が加わる見通しだ。

[キーワード]腫瘍、遺伝子治療、現状、展望

遺伝子治療(gene therapy)は、1970~80年代のDNA組み換え技術や遺伝子クローン技術などの成熟に伴って発展して来た最も革命的と言われる医療技術の一つである。ヒトの遺伝物質の改変を土台とした生物医学の治療手段であり、重大疾患の治療の面で独自の優位性を持っている。遺伝子治療の対象は30年近い発展を経て、当初の単一遺伝子疾患からすでに、悪性腫瘍や感染性疾患、心血管疾患、自己免疫性疾患、代謝性疾患など多くの種類の重大疾患へと拡大して来た。臨床試験段階への前進を認可された遺伝子治療プロトコルは2014年7月までに世界で2076件に達し、このうち各種悪性腫瘍をターゲットとした遺伝子治療臨床試験プロトコルは総数の2/3に及んだ。2004年に世界で初めて市場化された遺伝子治療薬も腫瘍治療を対象としたものであったことも、腫瘍遺伝子治療が、遺伝子治療において最も活発で最も重要な研究分野の一つであることを示している。本稿は、(1)世界の遺伝子治療の発展の歴史と腫瘍遺伝子治療の発展の概況、(2)中国の腫瘍遺伝子治療の現状、(3)腫瘍遺伝子治療の未来の発展の展望――という3つの部分から議論を展開する。

1 世界の遺伝子治療の発展の歩み

 遺伝子治療は、ヒトの遺伝物質の改変を土台とした生物医学の治療手段であり、外来の正常な遺伝子を標的細胞に導入し、遺伝子の欠陥または遺伝子の発現異常によって引き起こされた疾病を是正または補償し、疾病治療の目的を実現するものである。ほかの治療方法と比べると、その優位性は、分子レベルで直接、標的をしぼって病原遺伝子を修復・置換し、または異常な遺伝子の発現調節を是正し、疾病を治療できることにある。遺伝子治療は、1970~80年代のDNA組み換え技術や遺伝子クローン技術などの成熟に伴って発展した最も革命的と言われる医療技術の一つであり、従来の製薬業と疾病治療モデルに深い影響と衝撃を与えており、21世紀の重要な医薬産業と重要な疾病治療手段となることは間違いない。

 1968年、米国人科学者Michael Blaeseが「遺伝子欠陥を変える:医療の明るい展望」を発表し、遺伝子療法の概念を初めて提出した。米国は1989年、世界最初の遺伝子治療臨床試験プロトコルを認可した。これはもちろん、本来の意義での遺伝子治療ではなく、遺伝子の人体内での分布と発現を研究しトレースするものだった。1990年、米国のNIHが世界で初めての本来の意義での遺伝子治療臨床試験を開始した。彼らは遺伝子治療を利用して、重症複合免疫不全症(severe combined immunodeficiency disease,SCID)を患った女児の体内のアデノシンデアミナーゼ(adenosine deaminase,ADA)の活性を修復した。遺伝子治療の8カ月後、患者の体内のADAレベルは正常値の25%に達し、免疫系統は回復し、その後も健康に成長することができた[1]。この後、2例目となる類似の遺伝子治療が行われ、客観的な治療効果が確かめられた。この療法の成功によって遺伝子治療は世界の研究の注目点となり、世界の遺伝子治療臨床試験は急速に増加した。1999年、フランス・パリのネッケル小児医院は、遺伝子治療を利用して、X連鎖重症複合免疫不全症(SCID-X1、通称「バブルボーイ症候群」)を患った嬰児に正常な免疫機能を回復させ、遺伝子治療臨床試験が始まって以来の最大の成功を収めた。2010年7月には、この療法についてまとめた論文が『New Engl J Med』誌に発表された。これによると、9年にわたって遺伝子治療が行われた9人の男児のうち、1人が白血病で死亡したが、その他の8人のリンパ細胞の水準は正常値に達し、体重と身長は成長を続け、ほかの健康な児童と同様に通学もできるようになった[2]。『New Engl J Med』誌には2014年、安全性のより高められたγ-retrovirusウイルスベクター(SIN-γc Vector)を利用して9人のSCID-X1患者を治療し、1人がアデノウイルス感染で死亡したのを除く8人は免疫系統の回復に成功し、最長の生存期間はすでに3年を超えたとの報告が掲載された[3]

 初期の遺伝子治療は主に、単一遺伝子疾患の治療を対象としたものだったが、遺伝子治療の発展に伴い、現在では悪性腫瘍を対象としたより多くの遺伝子治療が臨床試験段階に入っている。現在、世界の遺伝子治療の臨床試験プロトコルのうち約2/3は各種の悪性腫瘍を対象としたものである。悪性腫瘍の治療のための遺伝子治療製品「組み換えアデノウイルス-p53抗がん注射液」も世界で初めて市場化され、2004年のNat Biotech誌で重点的に取り上げられた[4]。ここ数年で、遺伝子治療は世界的に多くの重要なブレークスルーを実現している。例えば2008年、英国と米国でそれぞれ、RPE65遺伝子導入によるレーバー先天黒内障の遺伝子治療の第Ⅰ相臨床試験が展開された。その結果、この療法が視覚障害患者の視力を大きく改善することが明らかとなり、2つの独立した研究はThe New England Journal of Medicineに同時に発表された[5-6]。2009年には、エイズの遺伝子治療が重大な進展を実現した。ある研究報告によると、エイズ患者にOZ1を遺伝子修飾した自家CD34+幹細胞を注入すると、HIVウイルスの繁殖とほかの細胞への再感染を阻止することができ、患者の免疫系統を徐々に回復させ、HIVウイルスに対して免疫力を生むことができる。研究結果はNat Medに発表された[7]。2009年、研究員は、X-連鎖性副腎白質ジストロフィー(adrenoleukadystrophy,ALD)の遺伝子治療で重大なブレークスルーを実現した。ABCD1遺伝子修飾を施した後の造血幹細胞をALD患者に移植すると、治療から2年後にも患者の体内からは正常なALDのタンパク発現を検出することができ、患者の症状も明らかに改善された。この結果は、Science誌上に発表された[8]。これらの重大な技術におけるブレークスルーは、遺伝子治療の新たな手段としてScience誌の2009年度の10大ブレークスルーの一つに選ばれた。Science誌は、これについてA Comeback for Gene Therapyというコラムを掲載した[9]。2010年、Lancet Neurol誌は、パーキンソン病の遺伝子治療の臨床試験が成功し、一部の患者の運動障害が大きく改善され、論文投稿時点でいかなる安全問題も起こらなかったと伝えた。神経系変性疾患への遺伝子治療の応用の可能性を示すものとなった[10]

 2011年、アムジェン(Amgen)社は、遺伝子治療専門企業「BioVex」を10億ドルで買収した。同社の中心的な製品は、GM-CSF修飾を施したヘルペスウイルス製品talimogenelaherparepvec(「T-VEC」)である[11]。2014年12月、ファイザー(Pfizer)社は、血友病Bの遺伝子治療製品を共同開発する協力合意を譲渡経費2億6千万ドルでSpark社と締結した。これらの大型買収案は、遺伝子治療が世界のグローバル企業の注目を受けていることを示している。

 T-VECは、GM-CSFを発現できると同時に特異性腫瘍溶解作用を持つヘルペスウイルスであり、腫瘍細胞をターゲティング・分解し、個体の免疫系統を活性化し、腫瘍細胞を殺滅させることができる。T-VECは、悪性黒色腫の第Ⅲ相臨床試験をすでに終え、良好な臨床治療効果を上げている[12]。米国FDAは2015年4月29日、T-VECの療効と安全性を共同で評価し、T-VECの米国での市場化を認可するかを決定することになっている。2008年、欧州Ark社が開発した遺伝子治療製品ADV-TK(商品名Cerepro®)はフランスとフィンランドで条件付きでの臨床使用を認可された。悪性脳グリオーマの術語の輔助治療に使われる。第Ⅱ相臨床試験の結果によると、ADVTK治療後の患者は生存期間が明らかに長くなった。このほか前列腺がん患者の第Ⅱ相臨床研究では、ADV-TKを組み合わせた療法によってより良い治療効果が得られることが明らかにされた。Cerepro®はすでに、第Ⅲ相臨床研究に入っており、NatBiotech誌は、同製品による脳グリオーマの治療の重要な進展をニュースとして重点的に論じている[13]。中国が自主開発した、Cerepro®に類似した遺伝子治療製品ADV-TKは現在、第Ⅲ相臨床試験が行われている。すでに完了した第Ⅱ相臨床研究の結果から見ると、ADV-TKは、肝臓がんや難治性・再発性の頭頚部がんに対して、顕著な治療効果を持っていることがわかる。とりわけ肝臓がんの肝移植後の患者に対する治療効果は際立っており、ADV-TK治療した患者グループの3年間の生存率は69.6%で、対照グループの19.9%を大きく上回った。主な結果発表はClin Cancer Res誌に発表され、注目の的となった[14]

 遺伝子治療の発展の歩みを振り返ると、遺伝子治療の対象が、最初の単一遺伝子疾患から、悪性腫瘍や心血管疾患、感染性疾患、自己免疫性疾患などの多くの人類の重大疾患へと拡大してきたことがわかる。1989年に世界で初めての遺伝子治療臨床試験が認可されて以来、世界の遺伝子治療臨床試験は着実な発展を保っている。1997年からは、世界で認可される遺伝子治療臨床試験プロトコルは毎年約70~120件にのぼっている。臨床試験段階への前進を認可された遺伝子治療プロトコルは2014年7月までに世界で2076件に達し、そのうち400件余りは第Ⅱ相・第Ⅲ相臨床試験の段階に入っている。すべての遺伝子治療臨床試験プロトコルのうち80%以上は米大陸と欧州で行われており、アジアやオーストラリア、アフリカなどの比率は小さい。中国での遺伝子臨床試験はここ数年、急速に発展し、すでに24件の治療プロトコルが臨床試験段階にあるが、世界の総数の1.3%を占めるにすぎない。疾病の種類によって分けると、悪性腫瘍を対照とした遺伝子治療臨床試験プロトコルは総数の2/3前後を占め、単一遺伝子疾患や心血管疾患、感染性疾患、自己免疫性疾患などがこれに続いている。遺伝子の導入ベクターや導入方式で分けると、アデノウイルスやレトロウイルス、アデノ随伴ウイルス、牛痘ウイルス、ヘルペスウイルス、レンチウイルスなどの各ウイルスベクターを遺伝子導入系統として使ったものが総数の70%を占め、ネイキッドプラスミドDNAやリポソーム、ポリ陽イオンなどの非ウイルスベクターを使ったものは総数の30%にとどまった(データ出典www.wiley.co.uk/genmed/clinicial)。

 遺伝子治療技術が成熟を続ける中、遺伝子治療産業の発展も重要なブレークスルーを実現してきた。世界初の遺伝子治療薬の組み換えヒトp53アデノウイルス注射液(商品名「今又生」「Gendicine」)を中国が2004年1月に発売して以降[4,16]、腫瘍治療のH101遺伝子工学アデノウイルス注射液(商品名「安柯瑞」「Oncorine」)[15]と重症下肢虚血(CLI)を治療する遺伝子治療薬「Neovasculogen」(plasmid-VEGF)[16]、リポ蛋白リパーゼ欠損症(LPLD)を治療する遺伝子治療薬「Glybera」[17-18]を合わせた4製品が中国とロシア、EUで発売されている。欧州医薬品管理局(EMA)が2012年7月にEU域内で組み換えアデノ随伴ウイルス(AAV)をベクターとした遺伝子治療薬「Glybera」(AAV-LDL)の発売を認可したことは特筆に値する。オランダのバイオテクノロジー企業「UniQure」が開発したこの治療薬は、高脂肪性の飲食を厳しく制限しても重症または反復性の膵炎を起こしてしまうリポ蛋白リパーゼ欠損症(LPLD)患者の治療に使われる。LPLDは、まれに見られる深刻な遺伝性疾患で、現在はこのほかに治療方法がない。同製品は2013年にEUで発売された。遺伝子治療製品が欧米で販売の認可を受けたのはこれが初めてで、象徴的な意義を持つものと言える[19-20]。遺伝子治療技術の相次ぐブレークスルーに伴い、今後3~5年でさらに多くの遺伝子治療製品が発売を認可されることになると見られる。

2 中国の遺伝子治療の発展の概況

 中国の遺伝子治療の発展の歩みを振り返ると、中国の遺伝子治療研究と臨床試験が世界の先進国とほぼ同時にスタートしたことがわかる。1987年には血友病Bの遺伝子治療研究が開始され、1991年には世界初の血友病Bの遺伝子治療臨床試験が行われた。中国の遺伝子治療は20年余りの発展を経て良好な土台を備えており、とりわけ産業化の面では中国は世界を先駆けている。2004年1月、中国が開発した遺伝子治療薬「Gendicine」が中国食品薬品監督管理総局(CFDA)の販売認可を受けた。この治療薬は、組み換えp53アデノウイルス注射液の一種で、頭頚部腫瘍の治療に用いられる。世界で初めて発売された遺伝子治療製品となった。2005年には、中国が開発した遺伝子治療薬のH101遺伝子工学アデノウイルス注射液「Oncorine」が発売された。頭頚部腫瘍の治療に用いられるこの薬品は、世界で初めて発売された腫瘍溶解ウイルス遺伝子治療製品となった。発売されている2製品のほかにも、中国ではさらに、悪性腫瘍や心血管疾患、遺伝性疾患を対象とした16種の遺伝子治療製品が臨床試験に入っている。そのうち13製品は、悪性腫瘍の治療を目的としたものである。中国ではさらに、悪性腫瘍などの重大疾患を対象とした30~40種の遺伝子治療製剤が前臨床研究段階にあり、実験室研究段階にあるものは100種を超える。特に注目しておきたいのは、中国の開発した腫瘍遺伝子治療製品ADV-TKが2009年に第Ⅱ相臨床試験を完了し、肝臓がんや難治性・再発性の頭頚部がんに対して顕著な治療効果を示していることである。同製品については現在、多くの病院で第Ⅲ相多施設臨床試験が行われており、中国の肝臓がんや脳グリオーマの治療に大きなブレークスルーをもたらすものと考えられている。このほか中国が開発した組み換えヒトエンドスタチンアデノウイルス注射液「E-10A」による末期頭頚部扁平上皮がんの治療はすでに第Ⅱ相臨床試験を完了し、良好な抗腫瘍・血管新生の効果を上げている[21]。同製品は現在、全国の30軒以上の病院と北米地区で第Ⅲ相臨床試験研究が開始されており、発展の見通しは良好である。中国が開発したKH901は、腫瘍治療に用いる次世代の工学処理腫瘍溶解アデノウイルス遺伝子治療製剤であり、GM-CSFを発現して個体の産抗腫瘍免疫反応を刺激するほか、標的に対する腫瘍溶解作用を持つ。同製品はすでに第Ⅱ相臨床試験を完了し、まもなく第Ⅲ相臨床試験に入る[22]。このほか中国の開発した抗腫瘍・血管新生の効力を持つ遺伝子治療製品「EDS01」は現在、第Ⅱ相臨床試験の研究が行われている。中国の開発した抗腫瘍遺伝子治療製品「OrienX010」は、腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルスHSV-1を遺伝子治療ベクターとし、GM-CSFを発現することができ、多くの種頭の頚部腫瘍の遺伝子治療に使える。この製品はすでに第Ⅰ相臨床試験を終えており、安全性と有効性が確かめられている。中国の自主開発による腫瘍遺伝子治療製品が続々と開発に成功する中、中国の悪性腫瘍の治療には新たな希望がもたらされている。

その2へつづく)

参考文献

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[4] Pearson S,Jia H,Kandachi K. China approves first gene therapy [J]. Nat Biotechnol,2004,22(1): 3-4.

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[8] Cartier N,Hacein-Bey-Abina S,Bartholomae CC,et al. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy [J]. Science,2009,326 ( 5954 ): 818- 823.

[9] Naldini L. A comeback for gene therapy[J]. Science,2009,326 (5954): 805.

[10]Marks WJ,Bartus RT,Siffert J,et al. Gene delivery of AAV2- neurturin for Parkinson’s disease: A double-blind,randomised, controlled trial [J]. Lancet Neurol,2010,9(12): 1164-1172.

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[13]Osborne R. Ark floats gene therapy’s boat,for now[J]. Nat Biotechnol,2008,26(10): 1057-1059.

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[20]Burnett JR,Hooper AJ. Alipogene tiparvovec,an adeno-associated virus encoding the Ser (447) X variant of the human lipoprotein lipase gene for the treatment of patients with lipoprotein lipase deficiency [J]. Curr Opin Mol Ther,2009,11(6): 681-691.

[21]Ye W,Liu R,Pan C,et al. Multicenter randomized phase 2 clinical trial of a recombinant human endostatin adenovirus in patients with advanced head and neck carcinoma[J]. Mol Ther,2014,22 (6): 1221-1229.

[22]Liang M. Clinical development of oncolytic viruses in China [J]. Curr Pharm Biotechnol,2012,13(9): 1852-1857.

※本稿は鄧洪新,魏于全「腫瘤基因治療的研究現状和展望」(『中国腫瘤生物治療雑志』(2015年2期,pp.170-176)を『中国腫瘤生物治療雑志』編集部の許可を得て日本語訳・転載したものである。記事提供:同方知網(北京)技術有限公司


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