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肥満症の薬物治療の進展(その1)

2016年 7月15日

崔家玉:北京大学薬学院薬事管理・臨床薬学部

研究テーマ: 薬学的ケアと合理的な薬品使用

謝暁慧:北京大学薬学院薬事管理・臨床薬学部准教授、修士生指導教員

研究テーマ: 薬学的ケアと合理的な薬品使用、非感染性疾患管理

概要

 2013 年6 月、米国医師会は初めて肥満が一種の疾患であると宣言した。19世紀末には西側諸国で薬物による肥満治療の方法が打ち出されている。幅広く使用されている減量薬の多くは安全性の問題があることから市場撤退を余儀なくされた。過体重と肥満の人数が徐々に増えるに伴い、人々は肥満症およびそれに関連する疾患のリスクをますます重視するようになり、新たな減量薬が相次いで発売された。2012年から現在にいたるまでに、アメリカ食品医薬品局はロルカセリン、フェンテルミン・トピラマート徐放性カプセル、ブプロピオン・ナルトレキソン徐放剤およびリラグルチド注射剤を肥満症の治療に使用することを相次いで承認した。治療薬物の増加に伴い、アメリカ内分泌学会も2015 年 1 月に初となる肥満の薬物治療に関する臨床ガイドラインを発表した。現在発売されている減量薬にはいずれも様々な副作用があるため、使用の際には慎重に選択しなければならない。本文は、減量薬の発展の歴史を振り返り、既存の減量薬の作用メカニズム・副作用および注意事項について論述することで、減量薬の合理的な使用の促進と、減量薬の未来の発展の方向性の模索を試みている。

[キーワード] 肥満症; 薬物治療; 進展; 副作用

1 肥満の定義、等級分けおよび治療

 世界保健機関(World Health Organization,WHO) の定義によれば、過体重と肥満とは、健康に害を及ぼしうる体脂肪の過多および(あるいは)異常な蓄積を指す。1948 年、WHOは肥満を疾患の一種であると定義づけ、国際疾病分類( International classification of disease,ICD) に追加した。人々がその深刻性を意識し始めたのは近年になってからである。2013 年 6 月、米国医師会 (American Medical Association, AMA) は史上初めて肥満が一種の疾患であり、医学的介入による予防と治療が必要である[1]と正式に宣言した。過体重と肥満は心血管疾患 (心臓病、高血圧、脂質異常症、脳卒中) 、 2 型糖尿病、筋骨格系障害(骨関節炎など) 、消化器系疾患(胆囊疾患) 、睡眠時無呼吸症候群あるいは呼吸器疾患および一部のがん(子宮内膜がん、乳がん、大腸がん)などを含む様々な疾患のリスクファクターになる[2]。

 WHO のデータによれば、2014 年、世界の過体重の成人人口は19億人に達し、うち6億人以上が肥満だった[2]。中国の成人の過体重の割合は31.5%、肥満の割合は12.2%に達している[3]。過体重と肥満はすでに人々の健康に影響を及ぼす重要な疾患となっている。

 臨床上では主に、身体の外部の特徴を測量することで間接的に体脂肪を反映する。良く用いられる指標には、体格指数( body mass index,BMI) と腹囲( waist circumference,WC) がある。BMI は肥満症を診断する最も重要な指標であり、腹囲は腹部脂肪の蓄積の程度を反映する。現在の世界保健機関の分類基準では、BMI25以上が過体重、30以上が肥満とされている。この基準は主に欧州の白人のデータに基づき制定されたものであり、BMIが同じであれば、アジア人の体脂肪の割合は欧米人を上回り、腹部の肥満は比較的深刻だ[4]。このため、中国の肥満に関連するデータの研究が行われ、2003 年には「中国成人の過体重と肥満症予防・コントロールガイド(試用)」が発表され、BMI24以上が中国の成人の過体重、BMI28以上が肥満と定められた。2011 年に発表された「中国の成人の肥満症予防専門家コンセンサス」では、腹部肥満の基準が男性の腹囲90 cm以上、女性の腹囲85 cm以上と定められた。

 肥満症の治療は主にライフスタイルへの介入、薬物治療および外科手術治療に分けられる。根拠に基づく医療(EBM)では、ライフスタイルへの介入が勧告グレードAとされている。「中国成人の過体重と肥満症予防・コントロールガイド(試用)」では、ライフスタイルへの介入で効果がない、すなわち体重を5%減らすことができず、BMIが28以上である場合、薬物治療を推奨するとしている。過体重であると同時に合併症(心血管疾患、高血圧、 2 型糖尿病など) がみられる患者で、ライフスタイルへの介入でも効果がない場合、薬物治療が推奨される。薬物治療を開始してから3カ月間は、少なくとも毎月薬物の有效性と安全性の評価を行い、その後も3カ月に1度評価を行わなければならない[5]。アジア人においては、BMIが32.5以上の場合、外科手術による治療が推奨される[6]

2 減量薬の発展の歴史

 肥満は古くから存在する疾患であり、最も初期には主に天然の食物と植物の混合物(ダイオウ、酢、シナモン、ジンジャー、アロエなど)を利用し、嘔吐と下痢をうながす方法で減量していた。薬物を利用した肥満の治療が始まったのは19世紀末になってからである。薬物の作用メカニズムは、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、体温を上昇させエネルギー消費を増やす薬の3種類に分けられる。

 19世紀末に使用された甲状腺ホルモン薬と1930年代に使用されたジニトロフェノールはいずれも体温を上昇させエネルギー消費を増やす薬だ。中枢性の食欲抑制剤は主に以下の4 種類に分けられる。 ①アドレナリン作動薬:1930~40年代に幅広く使用されたアンフェタミン。1959~1960年に承認されたフェンテルミン、アンフェプラモン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン。1980年代に使用されたエフェドリンと塩酸フェニルプロパノールアミン。② セロトニン(5-HT) 作動薬:フェンフルラミン、デクスフェンフルラミンなど。③ モノアミン再取り込み阻害薬:1997年に発売されたシブトラミンノルエピネフリンとセロトニンの再取り込みを同時に阻害できる。④カンナビノイド受容体拮抗薬: 2006 年に発売されたリモナバン。以上の薬品のうち、フェンテルミン、アンフェプラモン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジンは現在も短期治療薬として米国で使用されているが、その他の薬は安全性の問題により市場から撤退した。リパーゼ阻害薬は現在、1997年にFDAが承認したオルリスタットのみで、低用量製剤が現在唯一の非処方薬となっている。

 FDAは2012年に選択的5-HT2C受容体アゴニストであるロルカセリンと複方フェンテルミン・トピラマート徐放剤を新たに承認し、2014 年9 月と12月にはそれぞれ複方ブプロピオン・ナルトレキソン徐放剤とリラグルチド注射剤をそれぞれ承認した。中国と欧州で現在発売されている減量薬はオルリスタットのみである。

3 すでに市場から撤退した減量薬

3.1甲状腺ホルモン(thyroid hormones)

 甲状腺機能が減退した肥満患者に甲状腺抽出物を使った治療を行うと、体重がやや減少することが発見された。1892年、Baron医師は初めて甲状腺抽出物を使って非粘液水腫の肥満患者の治療を行った[7]。甲状腺ホルモンは人体の代謝率を高め、脂肪の分解を加速し、急速な減量の效果を発揮する。しかし減量した体重のうち脂肪はごくわずかであり、残りは筋肉である。また甲状腺機能亢進症を招く恐れもあり、心臓への副作用が顕著で、使用をやめた後に甲状腺機能の衰退がみられるとの報道があったため、肥満の治療に使われることはなくなった[8]

3.2 ジニトロフェノール(dinitrophenol)

 第一次世界大戦中、火薬を生産するフランスの労働者の体重が減少し、これが原料のジニトロフェノールと関係があることが明らかになった。1933年、スタンフォード大学のある実験により、その減量効果が実証された。しかし副作用が大きく、神経系疾患や白内障のほか、少数ながら致死例も見られたため、1938年に米国の「連邦食品・医薬品・化粧品法」の中でジニトロフェノールの薬物としての使用が禁止された[9]

3.3 アンフェタミン(amphetamine)

 1887年に合成されたアンフェタミンは、最も初期にはナルコレプシーの治療に使われていた。1937 年、アンフェタミンを使って治療したナルコレプシー患者の体重が減少することが発見された。アンフェタミンは神经系のノルエピネフリンとドーパミンの放出を促進し、食欲を減退させる。しかし中毒性が高いことから、この治療法は使われなくなった。

3.4 フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン( fenfluramine/dexfenfluramine)

 フェンフルラミンの構造はアンフェタミンと似ており、セロトニンの放出を促進し、その神経終末における再取り込みを部分的に阻止することができる。デクスフェンフルラミンはフェンフルラミンの光学異性体で、作用メカニズムはフェンフルラミンと同じ。それぞれ1973年と1996年にFDAによって発売が承認され、1997年9月に心臓毒性と肺高血圧症のリスクのため、同時に市場から撤退した[10]

3.5フェンフルラミン・フェンテルミンの併用( fenfluramine/ phentermine,Fen-Phen)

 フェンフルラミンとフェンテルミンを併用すると治療効果が高まり、副作用が減ることから、FDAはこの使用法を承認していないものの、フェン・フェン(Fen-Phen)と呼ばれるこの製剤は1996年から1997年にかけ米国で大変流行した。しかし1997年7月に初の「フェン・フェン」使用による心臓弁膜症の症例が報道され、1997年にフェンフルラミンとデクスフェンフルラミンが市場から撤退するに伴ってこの治療法も使われなくなった[11]

3.6エフェドリン(ephedrine) 、塩酸フェニルプロパノールアミン( phenylpropanolamine hydrochloride,PPA)

 エフェドリンはアドレナリン作動薬で、体温を上昇させ、食欲を減退させることができる。カフェインと併用すると作用が強まる。しかし心血管事故、突然死などの副作用があることから、2004 年にFDAによって使用が禁止された[12]。塩酸フェニルプロパノールアミンは米国では50 年間にわたって使用され1970年代までは風邪薬として、80年代以降は減量薬として使用されるようになり、米国では毎年数百万人がPPAを含む薬を服用していた。しかし、出血性/虚血性脳卒中、心筋梗塞、高血圧性クリーゼといった副作用があるほか、PPAの使用は女性の虚血性脳卒中の独立したリスクファクターとみなされたことから、2000 年にFDAによって市場から撤退させられた[13-14]

3.7シブトラミン(sibutramine)

 シブトラミンは選択的にノルエピネフリンとセロトニンの再取り込みを阻害するほか、ドーパミンの再取り込みを軽度に阻害し、満腹感を増やし、食欲を抑える。投薬停止後も効果的に体重のリバウンドを防ぐことができる[15]。しかし、SCOUTs ( sibutramine cardiovascular outcomes trial) テストの結果、シブトラミン群はプラセボ群と比べ、心血管エンドポイント・イベントの発生リスクが16%増加し、体重が減少しても心血管疾患の発生リスクが低減していないと推定されたことから[16]、FDAによって市場からの撤退が発表された。中国の食品薬品監督管理局も 2010年末にシブトラミン生産・使用の停止を発表している。

3.8 リモナバン (rimonabant)

 リモナバンは高効率の選択的カンナビノイド受容体(CB1) 拮抗薬である。CB1は中枢神経系と末梢臓器および組織に幅広く分布し、活性化すると摂食の増加が招かれる。リモナバンは受容体と結合すると、食欲を抑制し、肥満と関連するインスリン抵抗性を改善する作用をもたらす。2006年より56カ国で発売されたが、神経系への副作用(てんかん発作、抑うつ症、不安症、不眠症、攻撃性、自殺傾向など)が見られたため、米国と中国では発売されず、2008年10月に世界市場からも撤退した[17]

表1 すでに市場から撤退した、あるいは使用されなくなった肥満治療薬
使用
時期
メカニズム 副作用 市場から撤退した時期
1892 甲状腺ホルモン 代謝刺激剤 心臓への副作用、
甲状腺機能亢進症
不明
1933 ジニトロフェノール  代謝刺激剤 白内障 1938
1937 アンフェタミン アドレナリン作動性食欲抑制剤 中毒性  

 

1973 フェンフルラミン 5-HT作動性食欲抑制剤  心臓弁膜の損傷、
原発性肺高血圧症
1997. 9
不明 エフェドリン アドレナリン作動性食欲抑制剤 心血管イベント、
突然死
2004
1980s 塩酸フェニルプロパノールアミン アドレナリン作動性食欲抑制剤 出血性/虚血性脳卒中、
心筋梗塞、
高血圧性クリーゼ
2000
1996 デクスフェンフルラミン 5-HT作動性食欲抑制剤 心臓弁膜の損傷、
原発性肺高血圧症
1997. 9
1996 フェンフルラミン/フェンテルミン 5-HT、
NE の放出促進、
再取り込み阻害薬
心臓弁膜損傷 1997. 9
1997 シブトラミン モノアミン再取り込み阻害薬 心血管リスク 2010
2006 リモナバン カンナビノイド受容体 CB1 拮抗薬 不安症、抑うつ症、
自殺傾向
2008. 10

その2へつづく)

参考文献

[1] http: / /www. ama-assn. org /ama /pub /news /news /2013 /2013-06-18-new-ama-policies-annual-meeting[EB/OL]( 2013 - 06 - 18) .page.

[2] http: / /www. who. int /mediacentre/factsheets/fs311/en/[EB/OL]( 2015 -01 -26) .

[3] HOU X,LU J,WENG J,et al. Impact of waist circumference and body mass index on risk of cardiometabolic disorder and cardiovascular disease in Chinese adults: a national diabetes and metabolic disorders survey [J]. PLoS One,2013,8 ( 3 ) : e57319.

[4] LI S,XIAO J,JI L,et al. BMI and waist circumference are associated with impaired glucose metabolism and type 2 diabetes in normal weight Chinese adults[J]. J Diabet Complicat,2014,28 ( 4) : 470 - 476.

[5] APOVIAN CM,ARONNE LJ,BESSESEN DH,et al. Pharmacological management of obesity: an endocrine Society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab,2015,100( 2) : 342 - 362.

[6] 劉金剛,鄭成竹,王勇,等. 中国肥胖和2 型糖尿病外科治療指南( 2014) [J]. 中国実用外科雑誌,2014,34 ( 11 ) :1005 - 1010.

[7] BRAY GA. Medical treatment of obesity: the past,the present and the future[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol,2014,28 ( 4) : 665 - 684.

[8] YEN M,EWALD MB. Toxicity of weight loss agents[J]. J Med Toxicol,2012,8( 2) : 145 - 152.

[9] COLMAN E. Dinitrophenol and obesity: an early twentieth-century regulatory dilemma[J]. Regul Toxicol Pharmacol,2007,48 ( 2) : 115 - 117.

[10] MCCANN UD,SEIDEN LS,RUBIN LJ,et al. Brain serotonin neurotoxicity and primary pulmonary hypertension from fenfluramine and dexfenfluramine. A systematic review of the evidence [J]. JAMA,1997,278( 8) : 666 - 672.

[11] BLANCK HM,KHAN LK,SERDULA MK. Prescription weight loss pill use among Americans: patterns of pill use and lessons learned from the fen-phen market withdrawal[J]. Prev Med,2004,39( 6) : 1243 - 1248.

[12] SHEKELLE PG,HARDY ML,MORTON SC,et al. Efficacy and safety of ephedra and ephedrine for weight loss and athletic performance: a meta-analysis[J]. JAMA,2003,289 ( 12 ) : 1537 - 1545.

[13] LAKE CR,GALLANT S,MASSON E,et al. Adverse drug effects attributed to phenylpropanolamine: a review of 142 case reports[J]. Am J Med,1990,89( 2) : 195 - 208.

[14] KERNAN WN,VISCOLI CM,BRASS LM,et al. Phenylpropanolamine and the risk of hemorrhagic stroke[J]. N Engl J Med,2000,343( 25) : 1826 - 1832.

[15] JAMES WP,ASTRUP A,FINER N,et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial.STORM Study Group. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance[J]. Lancet,2000,356( 9248) : 2119 - 2125.

[16] JAMES WP,CATERSON ID,COUTINHO W,et al. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects[J]. N Engl J Med,2010,363( 10) : 905 - 917.

[17] NISSEN SE,NICHOLLS SJ,WOLSKI K,et al. Effect of rimonabant on progression of atherosclerosis in patients with abdominal obesity and coronary artery disease: the STRADIVARIUS randomized controlled trial [J]. JAMA, 2008, 299 ( 13 ) : 1547 - 1560.

※本稿は崔家玉;謝暁慧「肥胖症的薬物治療進展」(『中国新薬雑誌』第25卷 第2期、2016年,pp.163-169)を『中国新薬雑誌』編集部の許可を得て日本語訳・転載したものである。 記事提供:同方知網(北京)技術有限公司


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