本草ゲノミクス（その１）

2017年 5月31日　陳士林（中国中医科学院 中薬研究所），宋経元（中国医学科学院 薬用植物研究所）

　本草ゲノミクス（herbgenomics）は、オーミクス技術を利用して、漢方薬のベースとなる品種の生物遺伝情報とその制御ネットワークを研究し、人類の疾病を予防・治療する漢方薬の分子メカニズムを明らかにする研究領域であり、ゲノムレベルから漢方薬と人体に対するその作用を研究する先端科学である。漢方薬構造ゲノム、漢方薬トランスクリプトーム、漢方薬機能ゲノム、漢方薬プロテオーム、中薬メタボローム、漢方薬エピゲノム、漢方薬メタゲノム、薬用モデル生物、ゲノムを利用した分子育種、DNA同定、中薬合成生物学、中薬ゲノミクス、漢方薬バイオインフォマティクス、データベースなどの理論と実験技術にかかわる。

　伝統薬物の応用の歴史は長く、応用方式は多様で、関連研究は主に、形態の識別や化学物質の基礎の掲示、薬効作用の分析、資源調査、人工栽培などの面に集中している。だが長期にわたって、伝統薬物の遺伝資源に対する認識と理解は弱く、人材は極めて不足している。中薬の基原植物のゲノム情報が不足していることから、中医薬学と現代生命科学の間に疎通の架け橋が欠けており、新興の先端生命科学技術は、伝統中医薬の研究にはなかなか応用できない。中薬の道地性（地域での高品質薬剤の発達）の形成と維持の遺伝メカニズムや、道地性と薬性との相互関係に対する理解が不十分であることは、中国の道地薬材の資源保護と新品種の育成に大きく影響し、中薬の道地性の形成と維持の遺伝面での基礎研究の強化が求められている。中薬の薬性の生物学的な本質の研究は強化が待たれている。中薬の薬性の研究は長年にわたって、化学と薬理の方向に主に集中していた。だが中薬の薬性の生物学的本質に対する研究は非常に弱く、中薬の薬性に対する研究を根本から制約して来た。中薬の遺伝資源は、貴重な国家戦略資源であり、国際競争は激しい。韓国や米国、日本などの国はすでに、多くの中薬基原品種の全ゲノム研究を始動しており、中国の伝統中薬の研究分野に巨大な試練を投げかけている。大多数の薬用植物の有効成分は含有量が低いことから、分離抽出には大量の原料の消耗が必要で、天然資源を大きく破壊するほか、多数の抽出類薬物の生産コストを高めている。

　本草ゲノミクスは新興研究領域であり、広義には、中薬と人体に対するその作用のゲノムレベルからの研究を指す。一方では、ゲノムレベルから遺伝子配列の多型と薬物効果の多様性との間の関係を研究し、異なる個体に対する遺伝子とその突然変異体の薬物作用効果の差異の影響を研究し、プロテオミクスの角度から中薬の作用標的、とりわけ中薬の復方（複数の薬品の調合薬）の多標的効果を研究し、中薬の配合に科学的な根拠を提供し、薬物の開発と合理的な服薬を指導し、カスタマイズされた精密医療の実現に重要な情報と技術の保障を提供する。もう一方では、重要な活性成分を含む中薬基原植物のゲノム研究体系を構築し、中薬の活性成分の合成と優良な農業形質に関連する遺伝子を系統的に発掘し、代謝物の合成経路や代謝物ネットワーク、制御メカニズムを解析し、中薬の道地品種の改良と遺伝資源の保護の土台を固め、中薬の薬性研究に理論的土台を提供し、伝統薬物学理論の研究と応用に重要な意義を持つものとなる。ゲノムレベルから中薬の道地性の分子の土台を解明し、中薬の革新薬物の開発を推進し、二次代謝産物の生合成と代謝工学に技術的な支えを提供し、天然薬物の研究開発の方式を革新し、高品質で高収量の薬用植物品種の育成に堅固な土台を築き、中薬農業の科学的な発展を推進し、天然薬物形成の生物学的な本質の掲示に重要な価値を持ち、伝統的な薬物研究を充実させる多学科人材の育成を引っ張る役割を果たすものとなる。狭義の本草ゲノミクスは、漢方薬そのものの遺伝情報の集中的な研究を指し、人体に対する作用にはかかわらないものとなる。狭義の本草ゲノミクスは主に、漢方薬構造ゲノムやトランスクリプトーム、機能ゲノム、プロテオーム、メタボローム、エピゲノム、メタゲノムを研究し、中薬の道地性と中薬の薬性の遺伝的な本質を掲示するものである。本草ゲノミクスは現在、先端生命科学技術の中薬分野への応用を促進し、中薬研究を生命科学の最先端へと急速に推進させている。

1 本草ゲノミクスの誕生と発展

1.1 本草ゲノミクスの誕生

　「神農は百草を試し、一日に七十の毒に遭った」との言い伝えから、現存する最古の中薬学に関する書籍『神農本草経』（『本草経』ともいう）まで、世界で現存する最古の国家薬局方『新修本草』（『唐本草』）から本草学の大著『本草綱目』まで、2千年余りにわたる中薬学の発展は、中国の労働人民が天然薬物を探し、天然薬物を利用しながら得た豊富な経験の積み重ねと言える。中薬学は、中国医薬学の偉大な宝庫であり、世界の医薬学の発展にも大きく貢献した。現代の科学技術の発展、とりわけヒトゲノム計画（Human GenomeProject）の提起と完了に伴い、人類の疾病に対する認識と治療には新たな章が開かれ、これを背景として、中薬学の研究はゲノムレベルへと徐々に深まり、本草ゲノミクスの誕生と興隆をもたらした。

　1977年、Sangerが、最初の品種の全ゲノムシーケンシングを完成した。ファージφX174のゲノムで、サイズは5.836kbだった［1］；ヒトゲノム計画は、米国の科学者が1985年に初めて打ち出し、1990年に正式に始動し、2000年に完成した。国家や研究領域をまたいだ巨大な規模の科学探索プロジェクトであり、その主旨は、人類の染色体（半数体）中に含まれる30億の塩基対によって構成されるヌクレオチドの配列を測定し、ヒトゲノム地図を作成し、そこに含まれる遺伝子とその配列を同定し、人類の遺伝情報を解読するという最終目的を達成することにある［2-3］。2000年には、シロイヌナズナArabidopsis thalianaの全ゲノムが解読された。サイズは125Mb。植物の全ゲノムシーケンシングはこれが初めてで、植物科学史上で画期的な意義を持つ成果となった［4］。中国の薬用植物は1万1146種あり、薬材資源総数の約87％を占め［5］、経済植物のうちで種類の最も多いものとなっている。同時に薬用植物は、多くの化学薬物の重要な原料でもあり、3分の1以上の臨床用薬は、植物の抽出物またはその誘導体を由来とし、有名なアルテミシニンの由来植物はクソニンジンである。

　中国の学者は、光学マッピングと次世代シーケンシング技術を応用し、染色体レベルの霊芝ゲノムの精密図の作成を完了し、ゲノム解析を通じて、霊芝を初の中薬基原の薬用モデル真菌とすることを打ち出した。論文は『ネイチャー・コミュニケーションズ』に発表され、編集部は注目画像（featured image）の形式でこれを紹介し（図1）［6］、伝統菌類中薬の二次代謝経路とその制御の研究にとって霊芝が価値あるモデルシステムであることをこの論文は示していると論じた。霊芝のゲノム地図の発表は、霊芝トリテルペンなどの有効成分の合成研究の展開を円滑にした。この合成経路の解析の進展は、合成生物学による霊芝の有効成分の合成を可能とするものとなる。同時に、霊芝の生長・発育や耐病・耐ストレスなどのカギとなる遺伝子の発掘と認識も、霊芝のゲノム育種の研究を推進し、霊芝の新品種の育成を加速し、霊芝の科学的な栽培と収穫に理論的な指導を提供している。

図1　『ネイチャー・コミュニケーションズ』に発表された霊芝ゲノムに関する論文のFeatured Image［6］

Fig.1 The whole genome of Ganoderma lucidum was reported as a featured image in Nature Communications［6］

　2009年、陳士林研究チームは、本草ゲノム計画を提出した。これは、▽重大な経済価値と典型的な二次代謝経路を持つ薬用植物に対して、全ゲノムシーケンシングとポストゲノミクス研究を行うものである。全ゲノムシーケンシング・アセンブリ・戦略分析としては、▽シーケンシング品種の選出原則、シーケンシングを待つ品種のゲノム事前分析、シーケンシングプラットフォームの選択、遺伝地図と物理地図の作成、全ゲノムのアセンブリ、バイオインフォマティクス分析、▽モデル薬用植物の突然変異体ライブラリーの構築と遺伝子機能の研究、▽薬用植物の有効成分の合成とその制御の研究、▽薬用植物の耐病・耐ストレスなどの優れた性質の遺伝メカニズムの研究と優良品種の育成――が挙げられた。これを土台として、本草ゲノムの方法学の研究が詳細に紹介された。品種のゲノムの大きさや染色体数の測定方法、第2世代ハイスループットシーケンシング方法、全ゲノムアセンブリ、ゲノムアノテーション方法、ゲノム比較などのバイオインフォマティクスの分析手段を全面的に紹介し、薬用植物の全ゲノム研究におけるリシーケンシングの応用方法を簡単に紹介した。このように本草ゲノミクスは徐々に形成と充実を進め、漢方薬構造ゲノム、トランスクリプトーム、機能ゲノム、プロテオミクス、メタボローム、エピゲノム、メタゲノム、ゲノム補助分子育種、中薬合成生物学、中薬ゲノミクス、漢方薬バイオインフォマティクス、データベースなどの内容を含むものとなった。分子生物学とゲノミクスに基づく薬用植物の認識は、研究が活発な分野であり、認識に用いられる分子生物学とゲノミクス技術としては、AFLPやRFLP、RAPD、DNAマイクロアレイ技術（microarray）、DNAバーコーディング（barcoding）などがある。ゲノムに基づく認識の分子面での土台は、植物の分子系統発生の関係が品種の進化の関係を反映していることにある。これらの技術のうち、薬用植物のDNAバーコーディングの同定戦略とキー技術は最も注目される方向となり、中薬材のDNAバーコーディング分子同定の指導原則はすでに、『中国薬典』2010年版の増補本Ⅲと『中国薬典』2015年版に盛り込まれている。

1.2 本草ゲノミクスの発展

　2015年、国際誌『サイエンス』増刊号は、「伝統的薬物の生物学的メカニズムの本草ゲノムによる解読」について詳しく論じ、本草ゲノミクスは、薬用モデル生物や道地薬材研究、ゲノム育種、中薬合成生物学、DNA同定、遺伝子データベース構築などに、理論的な土台と技術の下支えを提供するものだとした（図2）。薬用植物ゲノミクスとバイオインフォマティクスはすでに、急速な発展段階に入り、伝統的な薬物学に巨大な影響を与えるものとなる。国内外ではすでに、青蒿（クソニンジン）［7］、丹参（タンジン）［8-15］、西洋参（アメリカニンジン）［16］、甘草（カンゾウ）［17］などの多くの種類の薬用植物の大規模なトランスクリプトーム研究が展開されている。ゲノム配列には、生物の起源や進化、発育、生理、遺伝形質にかかわるすべての情報が含まれ、各種の生命現象を分子レベルから全面的に解析するための前提・土台となる。第2世代ハイスループットシーケンシング技術の飛躍的な発展と第3世代一分子シーケンシング技術の興隆は、シーケンシングコストを大きく引き下げ、シーケンシング時間を大幅に短縮し、本草ゲノム計画の実施に堅固な技術的土台を築いた。現在、赤芝（セキシ）［6］、紫芝（シシ）［18］、丹参［19］、鉄皮石斛（テッピセッコク）［20-21］などの重要な薬用植物のゲノムはすでに、シーケンシング作業を完了し、発表されている。人参（ニンジン）や苦蕎（にがそば）、穿心蓮（せんしんれん）、紫蘇（シソ）などの漢方薬ゲノム地図も作成を完了している。

図2　伝統薬物と現代の生命科学研究との架け橋となる本草ゲノミクス

Fig.2 Herbgenomics bridges traditional medicines and modern life sciences

　例えば、丹参の遺伝背景を解析するため、陳士林研究チームは、国内外の著名な大学や研究機構と連携し、シーケンシング技術の結合によって丹参のゲノム地図のアセンブリを完了した。丹参ゲノムの完成は、アキギリ属品種で初のゲノム地図作成の成功例となった。進化分析によって、丹参は芝麻と類縁関係が近いことが示され、その分化の時期は約6700万年前と推定された。丹参ゲノムの発表は、初の薬用モデル植物の研究体系の確立を推進した。本草ゲノミクスは、中薬の研究と応用のまったく新しい分野を切り開くものとなる。この歴史的なチャンスをつかむことは、中国の中薬資源開発の能力を大きく高め、中国の中薬の基礎研究の実力を増強し、中国の中薬研究の自主革新能力を高めるものとなり、中薬の近代化プロセスの加速にとって重大な戦略的・科学的意義を持ち、中薬の研究と産業の急速な発展を促すものとなる［22］。本草ゲノミクスは、漢方薬の生物学研究を新たな時代、本草ゲノムの時代へと突入させるものとなる。

1.3 研究領域の内包と外延

　本草ゲノミクスの誕生と発展の過程に基づき、理論体系と実験技術、応用方向の3つの方面から主に、研究領域の内包を確定する（図3）。本草ゲノミクスは、高度に総合的な理論体系を形成している。ゲノムレベルからの本草の研究には次の9大内容が含まれる。（1）漢方薬構造ゲノム、〈2）漢方薬機能ゲノム、（3）漢方薬トランスクリプトーム・プロテオーム、（4）中薬メタボローム、（5）漢方薬エピゲノム、（6）漢方薬メタゲノム、（7）中薬合成生物学、（8）中薬ゲノミクス、〈9）漢方薬バイオインフォマティクス。本草ゲノミクスの実験方法には主に次の9大技術が含まれる。（1）ハイスループットシーケンシング技術、（2）遺伝地図構築技術、（3）光学地図構築技術、（4）遺伝子ライブラリー構築技術、（5）突然変異ライブラリー構築技術、（6）組織培養・遺伝形質転換、（7）タンパク質分離純化・同定技術、（8）4大分光技術・併用、（9）ゲノム編集技術。本草ゲノミクスの理論体系と実験技術に基づき、同研究領域には次の7大応用方向が形成された。（1）薬用モデル生物研究、（2）現地道地薬材の形成メカニズムの解明、（3）ゲノム育種、（4）遺伝資源の保護と利用、（5）中薬品質の評価と制御、（6）中薬新薬の研究開発、（7）関連学科研究の指導。

図3 本草ゲノミクスの研究領域の内包

Fig.3 The main contents of Herbgenomics

　本草ゲノミクスの研究領域の外延は、本草学や中薬学、ゲノミクス、バイオインフォマティクス、分子生物学、生物化学、生薬学、中薬資源学、中薬同定学、中薬栽培学、中薬薬理学、中薬化学などと密切に関係している（図4）。本草学と中薬学は、本草ゲノミクスに分厚い歴史的な土台と人文学的な土台を提供し、本草ゲノミクスの研究対象の確定に豊富な候補材料を提供する。ゲノミクスとバイオインフォマティクスは、本草ゲノミクスに先端的な理論と技術の支えを提供する。分子生物学と生物化学、中薬化学は、本草ゲノミクスに基礎理論と基本的な実験技術の支えを提供する。生薬学と中薬資源学、中薬同定学、中薬栽培学、本草ゲノミクスは相互に支え合いながら発展し、各研究領域は異なる重点を持つ。中薬薬理学と中薬化学は、本草ゲノミクスの応用に技術の支えを提供する。以上の各研究領域と呼応し合いながら、本草ゲノミクスは、本草学と中薬学の古典から現代への、伝統から先端への発展を促進し、大衆の健康への中医薬のさらなる貢献に強大な知識と技術の支えを提供し、ゲノミクスとバイオインフォマティクスの研究対象と応用分野を拡大し、分子生物学と生物化学、中薬化学の実践応用に生き生きとした事例を提供し、生薬学と中薬資源学、中薬同定学、中薬栽培学のゲノム・分子レベルでの研究展開を推進し、中薬薬理学のさらなる研究に理論と技術の支えを提供するものとなる。

図4　本草ゲノミクスの研究領域の外延

Fig. 4 The disciplines associated to Herbgenomics

（その２へつづく）

※本稿は陳士林，宋経元「本草基因組学」（『中国中薬雑誌』第41卷21期、2016年11月、pp.3881-3889）を『中国中薬雑誌』編集部の許可を得て日本語訳・転載したものである。記事提供：同方知網（北京）技術有限公司