抗食物アレルギー天然活性物質の研究の進展（その２）
2017年 6月26日
劉光明：
集美大学食品與生物工程学院 福建省海洋功能食品工程技術研究中心教授
1972年生まれ、博士、教授
劉慶梅, 徐莎莎, 高媛媛, 張凌晶, 曹敏傑：
集美大学食品與生物工程学院 福建省海洋功能食品工程技術研究中心
（その１よりつづき）
3 抗食物アレルギーの天然活性物質
3.1 微生物由来の活性物質
プロバイオティクスは、人体の腸内細菌叢のバランスを調節できる非病原性細菌であり、食品添加剤として食品に直接添加できる。ある調査によると、妊婦の妊娠または哺乳期間にプロバイオティクスを補充すると、乳児のアレルギー性湿疹の発生率を有効に引き下げることができる［32］。ビフィズス菌とラクトバチルスは重要なプロバイオティクスであり、腸内の恒常性を高め、腸の健康を維持することができる。Kimら［33］の研究では、ビフィズス菌の細胞外小胞を由来としたタンパク質はマウス体内の肥満細胞のアポトーシスを誘導し、食物アレルギーを緩和する効果を得られることが発見された。好熱性レンサ球菌とビフィズス菌はいずれも、ヨーグルト制作に必要な菌種である。ある研究では、好熱性レンサ球菌能がマウス脾臓のリンパ球IL-4の分泌を大きく抑制し、マウス血清中のIgG2aとIL-10を高めることが発見され、好熱性レンサ球菌がアレルギー性疾患の予防と治療に効果があることが示された［34］。
3.2 植物由来の活性物質
近年の生薬の抗食物アレルギーの実験研究は、多様な調合・単独生薬とその抽出物または成分が抗食物アレルギーの効果を持つことを明らかにしている。Songら［35］の研究は、食物アレルギー漢方調合薬（FAHF）中のアルカロイドが、肥満細胞と好塩基球の抑制の機能を通じて、ラッカセイアレルギー反応の症状を緩和する効果があることを発見した。霊芝（レイシ）や黄連（オウレン）、朝鮮人参など6種の生薬によって構成された混合物Formula-3は、RBL-2H3細胞の細胞内カルシウムイオン濃度を引き下げ、ラットの食物アレルギー症状を緩和することができる［16］。当帰（トウキ）の根茎はIL-6とIL-8、TNF-αサイトカインの産生と肥満細胞のJNKシグナル経路の抑制を通じて、抗食物アレルギーの作用を起こすことができる［17］。また、冬虫夏草のエタノール抽出物は、RBL-2H3細胞の脱顆粒とサイトカインの放出を抑制することができるとする研究もある［36］。
生薬のほか、植物に由来する多くの天然活性物質は、人体の健康に非常に重要な作用を及ぼす。例えば多くの植物由来の活性物質は抗食物アレルギーの活性を持っている。Ishidaら［37］の研究では、ホウレンソウの水抽出物は、抗原によって刺激されたRBL-2H3細胞の脱顆粒を抑制し、チロシンキナーゼSykとPI3Kのリン酸化を弱めることによって細胞内のカルシウムイオン濃度を引き下げることができることが発見された。姜黄（キョウオウ）は、OVAによって感作されたマウスのアレルギー反応症状を大きく軽減させ、Th2関連サイトカインの分泌を減少させ、Th1関連サイトカインの分泌を増加させ、生体のTh1/Th2のバランス保持を促すことができる［38］。ビタミンD3の代謝物25OHD3は、IgEの介在する肥満細胞の活性化を抑制し、抗食物アレルギーの作用を起こすことができる［39］。Abril-Gilら［40］は、飲食物にココアパウダーを添加することによってBNラットの食物アレルギー応答に影響を与えることができることを発見した。
3.3 動物由来の活性物質
ある研究によると、アワビの胃腸道消化液から分離・純化したポリペプチドは、HMC-1細胞のサイトカイン（IL-6とTNF-α）の分泌を抑制することができる。そのメカニズムは、このポリペプチドが、HMC-1細胞のJNKシグナル経路を抑制することにある［41］。Songら［42］の研究は、ナマコの抽出物が一定の抗炎症と抗食物アレルギーの効果を持つことを発見した。動物由来の抗食物アレルギー活性物質に関する報告は今のところまだ少ない。
3.4 海洋藻類
海洋藻類は、海洋に生長し、海洋生物資源の重要な一部である。海藻中には、多糖類やタンパク類、テルペン類、ポリフェノール類など一連の活性物質が含まれ［43-44］、抗腫瘍や抗ウイルス、抗菌、免疫調節、抗放射線などの効果があり［45-46］、医薬品や機能性食品、農業、化学工業など各分野で幅広く応用されている［47-48］。多くの研究は、盾果藻（マツノリ）や馬尾藻（ホンダワラ）、ワカメなどの海藻が抗食物アレルギーの効果を持ち、抗食物アレルギー物質としてアレルギー反応性疾患の予防・治療に用いることができることを示している［49-51］。
3.4.1 ポリフェノール 海藻ポリフェノールは、海藻中から抽出した高親水性ポリフェノール類化合物の総称であり、分子質量の範囲は約126～650kuと比較的広く、海藻の中でも重要な活性物質の一種である。主にフロログルシノールの重合からなり、抗炎症や抗酸化、抗がんなどの生物活性を備えている［52-53］。アレルギー反応研究の分野では、学者らは、褐藻Ecklonia cavaから抽出したポリフェノールがRBL-2H3とKU812の細胞のヒスタミンの放出を大きく抑制することができることを発見し、フローサイトメトリーを用いてその抗食物アレルギー機序を研究し、褐藻ポリフェノールがIgEと細胞表面の高親和力受容体FcεRⅠの結合を抑制できることを発見した［54-55］。Shimら［56］の研究は、食用される褐藻Ecklonia stoloniferaから分離して得られた2種類のポリフェノール派生物（DHEとPFF-A）が好塩基球FcεRⅠの発現とカルシウムイオンの産生を抑制できることを発見した。Eisenia arboreは、食用可能な褐藻であり、日本ではしばしば民間薬物として用いられている。Sugiuraら［57］の研究は、この中から抽出されたポリフェノール類活性物質がRBL-2H3細胞のヒスタミンなどのアレルギー媒介の放出を抑制し、アレルギー反応を緩和する作用を果たすことを発見した。
3.4.2 糖類 海藻中には豊富な多糖物質が含まれている。海藻多糖はその違いに応じて異なる構造と生物活性を持っている。近年、海藻由来の多様な多糖がすでに、機能性食品や化粧品、製薬などの多くの分野に応用されている［58］。海藻多糖の抗食物アレルギー活性は、現在の研究の注目点となっている［59］。本研究室の研究員は、壇紫菜（ハイタンアマノリ）の硫酸化多糖が、JNKとJAK2の2本のシグナル経路を通じてIFN-γの産生を誘導し、Th1細胞の分化を促進すると同時に、Th2サイトカインのIL-4とIL-13のmRNA発現とタンパク質の産生を抑制することができることを発見した。壇紫菜の硫酸化多糖は、アレルゲン特異性のIgEとIgG1の産生を低下させ、マウスの血清と糞便のヒスタミン放出を抑制し、抗食物アレルギーの作用を起こすことができる［60］。すでに現在、発明特許「抗食物アレルギーのアマノリ多糖の製造方法（201310424569. 6）」の権限付与を受けている。トレハロースは、アレルギーマウスの腹膜の肥満細胞のヒスタミン放出を抑制することができ、さらにNFκBシグナル経路を抑制し、HMC-1細胞のIL-1βとTNF-αの分泌を大きく低下させることができる［61］。Ishiharaら［62］の研究は、ポルフィランがIgEの産生の抑制を通じて、BALB/cマウスのアレルギー反応症状を緩和する作用を果たすことを発見した。さらにある研究によると、フコイダンは、IL-4とIL-13の産生を低下させ、B細胞の発現とIgEの分泌を抑制し、アレルギー反応を緩和することができる［63-64］。
物理的・化学的方法または酵素分解法を利用して、海藻多糖を海藻オリゴ糖に分解することは、人類の消化吸収に利するだけでなく、分解後、オリゴ糖分子により多くの活性基を出現させ、その生理活性の向上を後押しすることとなる［65］。Yoshidaら［66-67］の研究は、▽トレハロースオリゴ糖が抗原によって刺激されたマウスリンパ球のIFN-γとIL-12の分泌を増加させ、IL-4の分泌を減少させる、▽トレハロースオリゴ糖を胃内投与した実験群のマウス血清の特異性IgEは明らかに低下する、▽トレハロースオリゴ糖とβ-ラクトグロブリンを架橋させると、オリゴ糖を架橋させたβ-ラクトグロブリンの免疫原性は、架橋させていないβ-ラクトグロブリンと比べて明らかに低下する――ことを発見した。このほか架橋産物はさらに、抗原で刺激したマウスのT細胞の応答効果を弱め、Th1/Th2の均衡をTh1に傾けることがわかっている。Unoら［68］の研究は、海藻オリゴ糖を胃内投与したアレルギーマウスの血清中の特異性IgEが明らかに低下し、IL-12の分泌が増加し、T細胞の免疫応答のTh1細胞への極性化を後押しすることを発見した。時超嵐［69］の研究は、アスパラガスオリゴ糖を与えたマウスの血清の特異性IgE・IgG1の水準が低下し、特異性IgG2aの水準は高まり、空腸のアレルギー病理現象を有効に緩和すると同時に、このオリゴ糖は、Th2サイトカイン（IL-4、IL-5、IL-13）の産生を大きく低下させ、Th1サイトカインIFN-γの分泌を促進させることができることを発見した。
3.4.3 フィコシアニン フィコシアニン（Phycocyanin）は、海藻中に幅広く存在する色素タンパク質であり、色合いは深い藍色で、紫外吸収スペクトルは615～640nmである。フィコシアニンは、スピルリナの主要色素成分であり、多くの国で健康食品とみなされている［70-71］。ある研究では、フィコシアニンが、ラットの肥満細胞のヒスタミンの放出を低下させることを通じて、アレルギー反応を抑制することが発見された［72］。NemotoKawamura［73］は、フィコシアニンが、抗原特異性IgEを低下させ、IgAの分泌を高めることで、マウスのアレルギー性炎症を緩和できることを報告している。台湾大学のChangら［74］は2011年の研究で、ウシケノリ中のフィコシアニンが免疫応答を調節し、骨髄由来の樹状細胞（BMDCs）のエンドサイトーシスを引き下げ、IL-12の産生を促進し、抗食物アレルギーの効果を持つことを発見した。本研究室の研究人員は、壇紫菜のフィコシアニンが抗食物アレルギーの作用を持ち、トロポミオシン（TM）に感作されたマウスのTh1/・Th2の平衡を調節し、IgEに媒介される肥満細胞の機能を抑制することを発見した［75］。この研究はすでに、発明特許「一種の抗食物アレルギーの高純度R-フィコシアニンの製造方法（201310015463.0）」の権限付与を獲得している。
3.4.4 その他の活性物質 多価不飽和脂肪酸（PU-FA）は、二つまたはそれ以上の二重結合を持ち、炭素鎖の長さが18～22個の炭素原子である直鎖脂肪酸を指し、海藻中には豊富な多価不飽和脂肪酸が含まれている［76］。乳幼児に多価不飽和脂肪酸を含んだ食物を与えると、乳幼児のアレルギー性疾患の罹患率を引き下げることができる［77］。Kunisawaら［78］は、食物アレルギーのマウスモデルにおいて、多価不飽和脂肪酸を与えると、マウスのアレルギー性下痢を有効に緩和することができることを報告している。ワカメの2種類の多価不飽和脂肪酸は、マウスの肥満細胞のロイコトリエンB4とC4、5-ヒドロキシドデカン酸の産生を抑制することができ、一定の抗食物アレルギー作用を起こす［79］。
カロテノイドは、一種の天然色素の総称であり、光合成において補助色素の作用を果たす。海藻の二次代謝産物の一つであり、多様な生物活性を備えている。Koizumiら［80］の研究は、β-カロテンとα-トコフェロールを同時に与えると、DO11.10マウス血清の特異性IgEを低下させ、脾臓細胞の分泌するIL12とIFN-γは高まり、Th1細胞の活性が増強することを発見した。ある研究は、カロテノイドが、抗原刺激したRBL2H3肥満細胞の脱顆粒の放出を大きく抑制できることを報告している［81］。OVAによって感作されたマウスモデルを利用して、Satoら［82］は、飲食へのα-カロテンとβ-カロテンの添加は、マウスの食物アレルギー反応を抑制できることを発見した。またある研究は、数種のカロテノイド（フコキサンチンやアスタキサンチン、β-カロテンなど）がいずれも、抗原とFcεRⅠとの結合の抑制を通じて、肥満細胞の脱顆粒を抑制する作用を果たすことを報告している［83］。
4 抗食物アレルギーの天然活性物質の作用機序
抗食物アレルギー薬物の作用機序は、アレルギー反応発生の各段階におけるアレルギー媒介物の放出の抑制または食物アレルギー媒介物への拮抗の作用にある。天然活性物質は、マルチターゲットとマルチレベルの作用を通じて、抗食物アレルギーの効果を発揮する。多くの天然活性物質は、アレルゲンの中和や、抗原提示細胞の提示作用の抑制、Th2サイトカインの分泌の低下、IgEの産生の抑制、IgEとFcεRＩ受容体の結合の阻止、脱顆粒の防止、アレルギー媒介物の放出の抑制などの多様なメカニズムを通じて、抗食物アレルギーの作用を果たす（図1）［84］。
図1 抗食物アレルギーの天然活性物質の潜在的な作用機序
Fig.1 The possible mechanism of anti-food allergic efficacy of natural active substances
このほか多くの天然活性物質は、免疫調節の作用を持ち、Th2細胞の抑制とTh1細胞の活性の促進を通じて抗食物アレルギーの効果を及ぼす。制御性T細胞（Treg）は、食物アレルギーに対しては両刃の剣となる。Tregは一方で、食物アレルゲンの経口免疫寛容に対して重要な役割を果たしている［85］。もう一方では、ある研究は、TregがTh2細胞に似た表現型を示し、食物アレルギーを促進することを示している［86］。濾胞性ヘルパーT細胞（T follicular helper cells、Tfh）は、B細胞の活性化を助け、増抗体を増殖・産生し、食物アレルギー反応において重要な作用を果たす［87］。TregとTfhという2種類の免疫細胞に対する天然活性物質の作用に関する報告は比較的少なく、今後は、この方向に沿って、抗食物アレルギー的作用機序の改善と補充を進めることが考えられる（図1）。
5 結語と展望
食物アレルギーはすでに、世界保健機関（WHO）によって現在の世界的で重大な食品安全問題と認定され、アレルギー症状保有者の生活の質に深刻な影響を与え、ますます注目を浴びつつある。よく見られる抗食物アレルギー薬物は、食物アレルギー症状を根本から取り除くことはできないため、安全で安定した天然の抗食物アレルギー活性物質を開発・利用することがとりわけ重要となっている。多くの天然活性物質は、安定した抗食物アレルギー作用を持っている。とりわけ海洋藻類の活性物質は、高い抗食物アレルギーの効果を持っている。これらの天然活性物質は、食物アレルギー発生の各段階において抑制・拮抗の作用を持つ。
近年、抗食物アレルギー天然活性物質の研究は一部で進展を実現しているが、さらに探求すべき問題もまだいくつか存在する。まず、分離分析技術手段の制約から、多くの天然活性物質の抗食物アレルギー研究は、溶剤抽出物のレベルにとどまっており、活性物質の効果成分または主要官能基の解析はまだ行われていない。このため、明確な抗食物アレルギー効果を持つ単一の活性成分を天然活性物質から分離することが、研究に値する重要な方向となっている。次に、既存の報告は多くが、単一の活性物質の抗食物アレルギー研究である。2種または多種の活性物質の特質をいかに総合し、その共同効果を研究するかが新たな命題となる。最後に、免疫調節またはアレルギー反応エフェクター細胞に対する天然活性物質の影響は動物モデルと細胞モデルを利用して分析されているが、抗食物アレルギーの作用機序はさらに深いレベルでの系統的な研究が待たれている。
（おわり）
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※本稿は劉光明, 劉慶梅, 徐莎莎, 高媛媛, 張凌晶, 曹敏傑「抗食物過敏的天然活性物質研究進展」（『中国食品学報』第16卷第2期（2016年）、pp.272-281）を『中国食品学報』編 集部の許可を得て日本語訳・転載したものである。記事提供：同方知網（北京）技術有限公司