ナノ材料により誘導される細胞死に関する研究の進展（その２）
2017年 7月28日 賈健、李艶博、郭彩霞（首都医科大学公共衛生学院）
（ その１よりつづき）
2 ナノ材料とアポトーシス
アポトーシスは遺伝子により制御される積極的なプログラム細胞死であり、組織の発生や器官細胞の安定維持、免疫、腫瘍、自己免疫性疾患や老化などと密接な関係がある。ナ ノ材料がアポトーシスのプロセスに特殊な影響を及ぼすかどうかは、近年、ナノメディシン研究における重要なテーマの一つとなっている。ある研究では、正常な細胞であるか、あるいは腫瘍細胞かを問わず、ナ ノ材料はアポトーシスを引き起こすことが報告されている。しかし、一部のナノ材料は一定条件下でアポトーシスを抑制しうる。シングルウォールカーボンナノチューブに対する6ヶ月に及ぶ慢性暴露試験の結果、A kt/53/Bcl-2シグナル伝達経路が活性化され、かつ、BaxとNoxaの発現が引き下げられることによって、肺胞上皮細胞にアポトーシスへの抵抗性が付与され、細胞の悪変が阻まれるとする研究もある ［23］ 。
2.1 金属ナノ材料とアポトーシス
多くの研究によれば、銀ナノ粒子、金ナノ粒子、銅ナノ粒子などの金属ナノ材料にはアポトーシスを促す作用がある。銀ナノ粒子はin vitroで培養されたさまざまな細胞にアポトーシスを誘導する可能性があり、これには子宮頸癌細胞や表皮角化細胞 ［24］ 、マクロファージ ［25］ などがある。さらに、胞胚期における内部細胞塊や栄養外胚葉のアポトーシスを誘導することで、胚細胞の増殖を抑制できる ［26］ 。in vivo試験の結果、銀ナノ粒子の誘導によってスイスアルビノ系マウス（swiss albino）の肝細胞にアポトーシスの現象が観察されたのは、そ れによってDNA損傷が誘導されたことと関係するだろう ［27］ 。また、金ナノ粒子によってHL-7702細胞脂質の過酸化が招かれ、細胞に酸化ストレスが生じ、ミトコンドリアの膜電位が下がり、アポトーシスが誘導される ［28］ 。細胞質分裂の阻害(細胞分裂障害)によっても、アポトーシスは導かれうる ［29］ 。銅ナノ粒子は、ミトコンドリアの作用によって、チャイロマルハタ(Epinephelus coiodes)の腸管上皮細胞にアポトーシスを引き起こす ［30］ 。
2.2 ナノ酸化物とアポトーシス
ZnOナノ粒子は、さまざまな腫瘍細胞にアポトーシスを誘導しうる。研究によれば、ZnOナノ粒子はHepGⅡ細胞内におけるP53、Baxの発現を増やし、Bcl-2の発現を減らし、カ スパーゼ3を活性化させ、DNA断片化をもたらし、ROSを産生して酸化ストレスを引き起こす ［31］ 。Fe 3O 4ナノ粒子は肝細胞HL-7702における酸化ストレス、DNA損傷およびアポトーシスを誘導しうる ［32］ 。さらに、酸化ストレスによってJNKとP53シグナル伝達経路を活性化することで、神経細胞に細胞周期の攪乱とアポトーシスを招く ［33］ 。CuOナノ粒子もROSの大量産生によって腎上皮細胞におけるDNA損傷を誘導し、最終的にアポトーシスを主とする細胞死に至らせる上に ［34］ 、カスパーゼ3の活性を上げることでアポトーシスを誘導しうる ［35］ 。ジメルカプトコハク酸（DMSA）でコーティングされたFe 2O 3ナノ粒子によって、ヒト大動脈の血管細胞中のアポトーシス促進遺伝子とアポトーシス抑制遺伝子の発現に変化が生じ、酸 化ストレス関連遺伝子と細胞接着分子の発現が活性化され、血 管の生成が抑制される ［36］ 。非金属酸化物ナノ粒子に関していえば、SiO 2ナノ粒子はミトコンドリアに進入して、ミトコンドリアの介在するアポトーシス経路を活性化する ［37］ 。また、SiO 2によりコーティングされたMnOナノ粒子でマウス由来線維芽細胞（L929 細胞）を処理したところ、このような混合ナノ粒子はまずは細胞内で大量のROSを産生した後、B ax/Bcl-2の割合を増加させることによってP53活性を高め、最終的にはG2/M期の開始を阻害し、カスパーゼ3の活性を高めることによって、アポトーシスを導いたとする研究もある ［38］ 。
2.3 ナノ材料によるアポトーシス誘導において起こりうるメカニズム
ナノ材料によるアポトーシス誘導に関しては多くの研究がなされているが、ナノ材料によってアポトーシスが引き起こされる原因については、その理論やメカニズムはまだ完全には解明されていない。また、ナ ノ材料によるアポトーシスの誘導はさまざま経路により誘導されうるが、具体的にどの経路がメインであるかも、ナノ材料の粒径や形状、表面の性質、細胞のタイプなどの様々な要素により影響を受けるだろう。
2.3.1 酸化ストレス経路
近年の研究によれば、抗酸化システムの損傷と酸化ストレスがナノ材料によるアポトーシス誘導の主なメカニズムであることがわかってきている。ナノ材料は、大 量のROSを産生させることで酸化ストレスを引き起こしうる。たとえば、マウス海馬由来HT22細胞に対するCuOナノ粒子の作用によって、時間依存的・濃 度依存的にグルタチオンペルオキシダーゼやスーパーオキシドディスムターゼ、グルタチオン転移酵素（GST）の活性とグルタチオンの発現を引き下げ、抗酸化システムを破壊することによって、大 量のROS聚集を導き、Bax/Bcl-2の割合が高まり、アポトーシスに至る ［39］ が、CuOナノ粒子による処理前に抗酸化活性を有するクロセチン(crocetin)を用いれば、これらの毒性による細胞の損傷を回避できる。また、TiO 2 ［40］ ナノ粒子とFe 2O 3 ［41］ ナノ粒子もROSによるアポトーシスを誘導しうる。
2.3.2 ミトコンドリア経路
ミトコンドリアは細胞のエネルギー工場であり、アポトーシスのプロセスで重要な役割を果たす。ROSの大量産生は直接的または間接的にミトコンドリアに影響し、ミトコンドリアの損傷を誘導する。さ まざまなナノ材料によってミトコンドリアの損傷が誘導されるため、ミトコンドリアの介在する経路によってアポトーシスが生じる。ある研究によれば、TiO 2ナノ粒子は細胞内で抗酸化システムを破壊し、大 量のROSを産生することでミトコンドリアの機能障害を生じることが、神経細胞のアポトーシスを誘導するメカニズムの一つとなっている ［42］ 。ニッケルナノ粒子はHepGⅡに作用し、大量のROSを産生することでミトコンドリアの膜電位を変化させ、ミトコンドリア経路によってカスパーゼ3の活性増が誘導され、P 53とBax/Bcl-2の割合が増すことによって、細胞周期がG 0/G 1期にとどまり、細胞はアポトーシスに至る ［43］ 。銀ナノ粒子も、ROSと関連するミトコンドリアの酸化ストレス経路によって、マウス胚性線維芽細胞にアポトーシスを導く ［44］ 。
2.3.3 小胞体ストレス経路
タンパク質の正確なフォールディングと凝集、合成脂質、ステロールならびにCa 2+の貯蔵のいずれも小胞体の安定には欠くことができない。細 胞内に折りたたまれていないタンパク質が大量に凝集すると小胞体ストレス(endoplasmic reticulum stress, ERS)を引き起こしうる。一 般的にERSは安定状態へと急速に回復するが、長期間のERSは、CHOPとJNK経路によってアポトーシスを引き起こしうる。近年の研究により、ナ ノ材料はERS経路でもアポトーシスを誘導することが分かっている。ZnOナノ粒子によりERSシグナル伝達経路の活性化が誘導され、グルコース調節タンパク質78(glucose-regulated protein 78, GRP78)や、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)、X-box-binding protein-1（XBP-1）、真核生物翻訳開始因子2(eukaryotic initiation factor 2ɑ, eIF2ɑ)、protein kinase R-like ER kinase(PERK)の含量が増えることによって、カスパーゼ3, 9, 12の活性化が促され、c-Jun N末端キナーゼ(c-Jun N-terminal kinase, JNK)やCHOP等がリン酸化され、かつ、Baxが引き上げられて、最 終的にはマウス肝細胞のアポトーシスを導く ［45］ 。CHOPの発現が抑制されればERSの強度を下げられ、銀ナノ粒子によって誘導されるアポトーシスを低減することができる ［46］ 。
2.3.4 細胞死受容体経路
いくつかの研究によれば、細胞死受容体Fas/FasL経路もナノ材料によって誘導されるアポトーシスのプロセスに関与している可能性がある。Choiら ［47］ の研究によれば、量子ドットによって神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞表面のFasの発現が引き上げられ、細胞膜の脂質過酸化が高まるため、細胞の機能損傷がもたらされる。このほか、酸 化コバルトナノ粒子もリンパ細胞の損傷において、大量のROSを産生することによってTNF-ɑの合成を誘導し、その後カスパーゼ8/P38/カスパーゼ3 経路を通じてアポトーシスを誘導する ［48］ 。
2.3.5 その他の経路
銀ナノ粒子は細胞内に進入すると、細胞質と細胞核内に大量に凝集し、カスパーゼ依存経路を通じてアポトーシスを誘導するほか、非カスパーゼ依存経路によってもアポトーシスを誘導する。これは、主 にアポトーシス誘導因子(apoptosis inducing factor, AIF)とP38 MAPKの移動と関係する ［49］ 。MAPK経路以外に、P53経路もナノ材料により誘導されるアポトーシスに関わっている。Horiら ［50］ の研究によれば、酸化ニッケルナノ粒子はP53経路によってアポトーシスを誘導するとともに、サーチュイン1(silent information regulator 1, sirtuin 1)の発現を抑制する。sirtuin1はNAD+依存性のタンパク質脱アセチル化酵素であり、P53等に脱アセチル化基を生じさせる。また、さらに進んだ研究によれば、s irtuin1の過剰発現によって酸化ニッケルナノ粒子により誘導されるアポトーシスが抑制できることも分かってきている ［51］ 。
上記で紹介した研究のとおり、ROSの介在する酸化ストレス、ミトコンドリア経路、細胞死受容体経路、小胞体経路およびP53、MAPKなどのシグナル伝達経路は、ナ ノ材料によって誘導されるアポトーシスにおいて、いずれも一定の役割を発揮する。しかし、アポトーシスの経路は独立したものではなく、交錯するとアポトーシスシグナルが効果的に拡大される。たとえば、TiO 2ナノ粒子はマウス海馬由来ニューロン細胞内のCa 2+濃度を高め、ミトコンドリアの膜電位を引き下げ、アポトーシス促進タンパク質のシトクロムcや、Bax、カスパーゼ3、12の発現を増加させる上に、ア ポトーシス抑制タンパク質Bcl-2の発現を減らすことから、TiO 2ナノ粒子はミトコンドリアと小胞体の二つの経路によって神経細胞のアポトーシスを誘発することが分かる ［52］ 。また、ZnOナノ粒子もERSと酸化ストレス経路によって肝細胞にアポトーシスを生じさせる ［45］ 。
3 ナノ材料と細胞壊死
細胞壊死とは、細胞が強烈な刺激を受けることによって死亡する現象を指す。壊死のプロセスは新しいタンパク質の合成を必要としないためエネルギー消費が少ない上に、安 定メカニズムによる抑制を受けないことから、受動的な死といえる。生理プロセスと病理プロセスのいずれにおいても細胞壊死は存在する上に、ア ポトーシスと壊死はしばしば同じ生理プロセスや病理プロセスにおいて発生する。現時点では、細胞壊死シグナル伝達経路に関してはわかっていることが非常に少ないため、ナ ノ材料によって誘発される細胞壊死のメカニズムも明らかではない。細胞内のATP含有量が下痢、高 濃度のROSとBcl-2の大量発現によって引き起こされるBcl-2ファミリータンパク質発言のアンバランスやカスパーゼ活性の抑制などによって、細胞壊死が引き起こされる可能性がある。Panら ［53］ の研究により、金ナノ粒子は酸化ストレスとミトコンドリアの損傷によって細胞壊死を誘導し、細胞死を生じさせる可能性があることがわかった。単分散（の）非 結晶型球状シリコンナノ粒子は主に壊死の方式によって内皮細胞EAHY926の細胞死を誘導する ［54］ 。SiO 2ナノ粒子はCe3+をコーティングすると、ヒトの末梢血細胞の壊死を強力に誘導する ［55］ 。
4 ナノ材料により誘導される細胞のオートファジー、アポトーシスと壊死の関連性
ナノ材料の毒性作用はさまざまタイプの細胞死に表れるが、それぞれの細胞死は独立したものではなく、相互間で一定の転換・調整メカニズムが存在する。細 胞死のタイプによっては細胞の生化学的代謝や形態学的変化の面で明らかな違いが生じるが、昨日的には一定の関係がある。近年の研究によれば、オ ートファジーは内在的な分子調節メカニズムによってアポトーシスと相互に協調・転化し、細胞の生存や死亡を調節することがわかってきている。また、ある状況では、オ ートファジーによってアポトーシスが抑制されて細胞の生存が促されるが、オートファジーそのものによっても細胞死は誘導されるし、あるいはアポトーシスとの共同作用によって、協調しながら細胞死を促進する。B cl-2ファミリータンパク質やカスパーゼ、Atg、P53などは、細胞のオートファジーとアポトーシスの相互作用における重要な調節因子である。このほか、受容体相互作用タンパク質3(receptor- interacting protein 3, RiP3)は、アポトーシスと壊死の転換を行う分子スイッチである。RiP3の低レベル発現による細胞死においてはアポトーシスが選択され、高 レベル発現は細胞を壊死に向かわせる。先行研究によれば、ナノ材料の作用量によって異なるタイプの細胞死が誘導される。すなわち、ナ ノ材料の低濃度作用では往々にして細胞にオートファジーまたはアポトーシスが生じ、やや高い濃度または高濃度作用下では壊死が生じる。たとえば、銀 ナノ粒子によるアポトーシス誘導に必要な濃度は細胞の壊死に必要な濃度よりはるかに低い ［56］ 。TiO 2ナノ粒子30 mg·L -1によってマウスのL929繊維芽細胞にアポトーシスが誘導されるが、TiO 2ナノ粒子600 mg·L -1では細胞の壊死を直接的に誘導できる ［57］ 。高用量のフラーレンC 60に暴露すると、神経膠腫（グリオーマ）細胞U251にROS介在による壊死性の細胞損傷が生じるが、こ れは酸化ストレスによって誘導される細胞外シグナル調節キナーゼERKの活性化と関係する。一方、低用量下ではROS非依存性のオートファジー細胞死が引き起こされる ［58］ 。
5 展望
近年、ナノ材料による生物毒性のデータがある程度蓄積されたことから、ナノ材料による細胞死とその毒性作用のメカニズムについては一定の認識が生まれているが、まだ不足がある。一つ目には、研 究が主にin vitroで培養された細胞系に集中していることから、生体内の正常な組織や細胞内での研究が大幅に不足していることである。また二つ目に、ラ ボで用いられるナノ材料の理化学的性能(材料組成やスケール、形状、表面性質等)や実験デザイン、実験条件等が異なるため、ナノ材料によって誘導される細胞死に関する実験結果が一致せず、中 には矛盾した報告も生じている。ナノ材料による細胞死の誘導は、さまざまな要素により影響を受けるが、どのタイプの細胞死においてもナノ材料そのものの性質、す なわちその粒径の大きさや表面の化学性質等の影響を受ける。ナノ材料に表面修飾を行うと、細胞死の発生と発生方式に影響を及ぼす可能性がある。このため、今後、ナノ材料の生物毒性研究を体系化するには、ナ ノトキシコロジー研究において完全で科学的なナノ材料の毒性試験に関する標準的方法を確立する必要がある。また、現在、毒理学研究においては主に高用量のナノ材料による毒性効果に注目が集まっているが、ナ ノ材料の実際の暴露状況に近づける上では、ナノ材料の長期的な低用量暴露やその毒性効果、たとえば遺伝毒性や発がん性等のほうが、より研究価値が高い。
ナノ材料による細胞死誘導の厳密な分子メカニズムは、現時点ではまだ完全には解明されていない。ナノ材料による細胞死誘導のメカニズムの多くは酸化ストレス、ミ トコンドリア介在型のアポトーシス経路の活性化、細胞膜透過性の改変およびDNAの断裂に表れており、一部の細胞に最初に大量のオートファゴソームを産生させることによってこれらの毒性による損傷を回避し、ま たは最終的にオートファジー細胞死やアポトーシスを導き、さらには壊死に至らせる。研究の蓄積や進展に伴って新たな毒性・損傷メカニズムも徐々に明らかになってきているが、ERS、代 謝またはシグナル伝達タンパク質の機能または構造変化のメカニズムに関する研究は少ないため、さらなる研究によってその潜在的価値を見いだし、未知のメカニズムが解明されることを期待する。このほか、細 胞死には本稿で言及したオートファジー、アポトーシスおよび壊死以外の方式も存在し、これにはオンコーシスや有糸分裂による細胞死や老化などがあるが、ナ ノ材料の毒性効果においてこれらが果たす役割やその分子メカニズムはまだ解明されておらず、さまざまな細胞死の間の関係もはっきりわかっていない。
ナノ材料によって誘導される細胞死の効果には二つの面がある。一つは、ヒトに応用される際の生物学的安全性の問題であり、ナノ材料に対する安全性評価を強化する必要が示唆されている。もう一つは、標 的細胞の細胞死を促すために合理的に応用されれば、疾病治療に新たな希望をもたらすこととなるため、ナノ材料の応用には高い将来性があることである。現在、ナ ノトキシコロジー研究においてはなお未知の問題が多く存在するが、疾病治療におけるナノ材料の応用は、医薬衛生分野の発展に新たな選択肢を提供している。今後は、ナ ノ材料による細胞死誘導の分子メカニズムとさまざまな細胞死間の相互作用メカニズムの全面的な研究を進め、ナノ材料による細胞死を分子レベルから効率的に制御することによって、ヒトの疾病に対する認識を深め、そ の治療にブレイクスルーをもたらす必要がある。
（おわり）
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※本稿は賈健、李艶博、郭彩霞「納米材料誘導細胞死亡的研究進展」（『中国薬理学与毒理学雑誌』第30卷第4期、2016年6月、pp.421-428）を（『中国薬理学与毒理学雑誌』編 集部の許可を得て日本語訳・転載したものである。記事提供：同方知網（北京）技術有限公司