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日本の再生医学研究の現状と展望

2008年11月

角 昭一郎

角 昭一郎(すみ しょういちろう):京都大学 再生医科学研究所 器官形成応用分野 准教授

1955年岡山県に生まれ。1980年、京都大学医学部医学科を卒業し、京都大学外科学教室、市立宇和島病院で消化 器・一般外科の研修・臨床に従事。1990年、京都大学大学院医学研究科外科学専攻を修了後、米国テキサス大学医学部ガルベストン校外科へ留学(客員講 師)。帰国後、1993年より島根医科大学(現在の島根大学医学部)第1外科講師、2002年より現職。医学博士。日本再生医療学会、日本移植学会、日本 膵臓学会等評議員。膵・膵島移植研究会、日本胆膵生理機能研究会等世話人。NPO再生医療推進センター理事。

はじめに

 今回「日本の再生医療研究の現状と展望」という題名を頂戴したが、全国の大学や研究施設で「再生医学」や「再生医療」に関連した講座や研究所などが 盛んに新設され、新しい研究者も多数参入している現状では、日本における再生医学研究の全体像を把握すること自体が非常に困難な研究課題であると言わざる をえない。筆者は、ヒトES細胞の樹立やiPS細胞の樹立で有名な京都大学再生医科学研究所で糖尿病の再生医療を中心に研究しているが、この研究所内で行 われている研究だけを取り上げても非常に多彩で、その全貌は一朝一夕には語れない。そこで、本稿では、最近マスコミでも取り上げられることが多いiPS細 胞研究や、再生医学の研究成果の出口である再生医療実現化への取り組みなどについて、幾つかのトピックスを紹介し、今後の方向性などを考察することとする。

「再生医学」と「再生医療」

 この二つの言葉がいつ頃から使われるようになったのか筆者には確かな認識がないが、少なくとも30年ほど前に「再生医療」という言葉を使った場合、 reproductive medicine(生殖医療)の誤訳程度にしか受け取られなかったはずである。これらの言葉は現在もなお日本語として定着途上にあり、その意味するところ も厳密には未だ定まっていないと思われる。ちなみに、2002年、筆者が、井上一知会長(京都大学再生医科学研究所教授)の下で第1回日本再生医療学会総 会の事務局を担当させていただいていた当時、「日本」、「再生」、「医療」のキーワードでインターネット検索をすると、「日本の医療を再生させる」という 文脈のサイトが目立ち、本来の「再生医療」の関連サイトはそれほど多くなかったことを記憶している。なお、今日同じ検索をすると、1,500万件がヒット し、最初の何ページかは全て本来の再生医療を扱っている。また、「医療」を「医学」に置き換えると、ヒット数は600万件に減るところを見ると、日本では 「再生医学」よりも「再生医療」の方に注目が集まっているのかも知れない。

 「医療」が病気や怪我を治すことだとすれば、それを支える科学的な基盤が「医学」である。従って、「再生医療」の意味を、失われた形態や機能を再生させる ことで病気や怪我を治療することだとすれば、「再生医学」は失われた形態や機能の再生を科学するということになる。その意味では、より古くから使われてい たtissue engineering(以下TEと略、組織工学などと訳される)との異同が問題になる。筆者の考えとしては、広義の「再生医学」はTEを含む。一方、生 体材料と各種の細胞を用いてex vivoでの組織構築を目指す従来のTEの枠に収まらない研究分野として、ES細胞やiPS細胞などを含む各種の幹細胞とその分化・脱分化機構などを研究 する細胞生物学的な分野が、発生生物学や分子生物学を基礎として近年急速に進展してきた。このような幹細胞生物学とも呼ぶべき分野を狭義の「再生医学」と 捉えるべきものと思う。

iPS細胞研究

 一昨年のマウスに続き、昨年ヒト細胞からiPS細胞を樹立した山中伸弥博士の偉業を受けて、総合科学技術会議が強力なiPS研究支援の方針を打ち出し、内閣府、文部科学省、厚生労働省、経済産業省などが国をあげて総合的に支援する体制になってきた。
具体的な動きとしては、文部科学省「再生医療の実現化プロジェクト」の「ヒトiPS細胞等研究拠点整備事業」として、京都大学に「iPS細胞研究統合推進 拠点」、慶応大学医学部に「再生医療実現化を目指したヒトiPS細胞・ES細胞・体性幹細胞研究拠点」、東京大学医科学研究所に「ヒトiPS細胞等を用い た次世代遺伝子・細胞治療法の開発」、理化学研究所発生・再生科 学総合研究センターに「ヒト多能性幹細胞の分化誘導・移植の技術開発と技術支援のための総 合拠点」が置かれることが決まった。このうち京都大学では、新設されたiPS細胞研究センター(センター長:山中伸弥教授)と、京都大学の再生医科学研究 所、医学部附属病院、物質-細胞統合システム拠点および大阪大学大学院医学系研究科が連携してiPS細胞自体やその作成法の基礎的研究と分化細胞を用いた 治療技術開発、iPS細胞関連の知財管理などを行う。また、慶応大学では医学部生理学教室の岡野栄之教授を中心に、新規ヒトiPS細胞の樹立と分化誘導系 の開発、疾患治療の前臨床研究や安全性試験等を研究する。さらに、東京大学医科学研究所では、幹細胞治療研究センター長の中内啓光教授を中心に、iPS細 胞樹立の安全性強化技術開発、各種細胞への分化誘導システム確立、患者由来iPS細胞等の保存・供給システムの確立などを行い、理化学研究所神戸研究セン ターでは、笹井良樹グループディレクターの下で、分化誘導研究、移植治療研究と、動物iPS細胞の研究機関への配布をはじめとする幹細胞技術支援を行う。

 この他に、科学技術振興機構では、戦略的創造研究推進事業のCREST課題研究として「人工多能性幹細胞(iPS細胞)作製・制御等の医療基盤技術」(研 究統括:須田年生 慶應義塾大学医学部教授)が開始され、平成20年度(第1期)の10研究課題(表1)が選定された。また、さきがけ課題研究では「iPS細胞と生命機 能」(研究総括:西川伸一 (独)理化学研究所発生・再生科学総合研究センター副センター長)で10課題(表2)が開始されている。
マウスのiPS細胞についてはすでに理研バイオリソースセンター(理研BRC)から研究機関への提供が開始されており、理研BRCによれば、提供を開始し た本年3月26日以降10月14日までの約7ヶ月間で、国内の117研究課題に対し187試料、国外の13研究課題に対し18試料が提供されている。今後 は、さらに多くの研究施設で多彩な研究が展開されているものと想定される。このような取り組みの結果として、今後何年かの間にiPS関連の多くの研究成果 が得られるものと期待されるが、諸外国での研究も急速に進捗しており、日本の研究者の競争力が試されている状況とも捉えられる。

ES細胞研究

 ES細胞、特にヒトES細胞では、原理的にキメラやクローン動物(人間)を作成できるというような使途に関わる問題とは別に、その樹立において人の生命の 萌芽であるヒト胚を滅失せざるをえないという問題が避けられない。山中伸弥博士によれば、当初のiPS細胞樹立に向けた研究は、このES細胞樹立に関わる 倫理的問題を解消することを目的の一つとし、いかにES細胞に類似した細胞を樹立するか、を目指して開始されたという。

マウスのES細胞が1981年に樹立されて以降、動物のES細胞研究は我が国でも盛んに行われてきたが、1998年に米国ウイスコンシン大学でヒトES細 胞が樹立されてからは、その倫理的問題に関して、科学者だけでなく、宗教界や政界などを巻き込んで世界的な議論が行われた。その結果、日本では2001年 9月25日に「ヒトES細胞の樹立及び使用に関する指針」が告示され、ヒトES細胞研究の実施が可能となった。これを受けて、同年末に京都大学再生医科学 研究所から「ヒトES細胞株の樹立と特性解析に関する研究」が申請され、2003年には日本初のヒトES細胞が樹立された。一方、ヒトES細胞を使用した 研究申請は、2001年末から2002年中に6件、2003年3件、2004年10件、2005年17件と増加したが、2006年は6件、2007年4件 とやや減少し、本年は9月17日現在で10件が申請されている。この間、日本からマウスES細胞の研究成果が数多く発表される一方で、世界的に多数の発表 がなされているヒトES細胞の研究成果が日本からごく少数しか発表されていない要因として、すでに樹立されたヒトES細胞を使用する研究の開始にも、新た なヒト胚の滅却を伴う樹立研究と同程度の非常に厳格な(煩雑な)手続きが必要で、申請から承認まで平均で約1年を要していた事実があり、状況の改善を求め て「ヒトES細胞使用研究計画の申請と審査手続きの適正化についての提言」(提出者:京都大学再生医科学研究所長 中辻憲夫)が提出された。2007年に は指針の改正が行われ、ヒトES細胞配分機関の設置や、計画の軽微な変更は届出制とするとの若干の簡素化が行われたが、文部科学省専門委員会の審査と大臣 の確認が必要である点など、基本的な状況に大きな変化は無かった。その後、本年3月には「ヒトES細胞研究の規制緩和に関する声明」(日本再生医療学会理 事長 中内啓光)が出されている。なお、申請された使用研究56件(27機関)のうち7件はすでに終了しており、現在は49件(26機関)の使用研究が行 われている。

 以上のように、日本のES細胞研究は使用が容易なマウス等の動物の細胞を用いて多くの研究が行われてきたが、ヒトES細胞研究の裾野は必ずしも広がってい ない。マウスES細胞を用いてどれほどの研究成果が得られたとしても、妊娠期間が桁違いに長いヒトのES細胞に直接応用することは、多くの場合困難であ る。また、ヒトiPS細胞の研究においては、その樹立方法は別として、樹立した細胞の特性解析や分化誘導法の研究は、ヒトES細胞での研究成果を踏襲して 行われる。従って、ヒトiPS細胞が樹立された現在でも、ヒトES細胞を用いた研究の重要性はいささかも減るものではない。この点を確認し、今後、日本で もヒトES細胞を用いた研究がより盛んに行われることを期待したい。

再生医療の現状

再生医学の分野では、未分化で幅広い分化能を有するES細胞やiPS細胞が盛んに研究されているが、それらを分化誘導して作成された細胞は、未分化細胞の 混入や脱分化による腫瘍性増殖への危惧、また、細胞機能の不十分さなど、なお克服すべき幾つかの問題があり、残念ながら未だ臨床応用には至っていない。一 方で、細胞を使用しないか、すでに一定の安全性が確保されている体性幹細胞を用いた治療法には、すでに臨床で試みられているものがある。

 元々、歯科・口腔外科領域では、差し歯、入れ歯に始まり、最近ではインプラントが隆盛を極めているように、形態や機能を再生する再生医療的な治療法が早く から行われており、一部では生体材料や血小板濃縮血漿などを用いた歯槽や上・下顎骨の再生医療が行われていた。一方、医学部の領域では、ここ数年の間に、 骨髄細胞や間葉系幹細胞を用いた治療が各種の虚血性疾患(閉塞性動脈硬化症やバージャー病による四肢血流障害、脳梗塞など)や難治性骨・軟骨疾患、肝硬変 等を対象に行われるようになった。また、自家細胞を培養・増殖させて患部に移植する治療法として、表皮、角膜、軟骨等が主に大学病院で治療に応用されてき たが、そのいくつかはバイオベンチャー企業に技術移転されて一般診療に参入しようとしている。その代表的な例として、1999年設立のジャパン・ティッ シュ・エンジニアリング社がある。同社では患者から採取した材料を医療機関から受け取って培養・増殖させ、移植用の材料に調整して医療機関に戻すことを主 たる業務形態として事業を展開している。今のところ、同社では自家培養表皮について日本初の再生医療製品として製造承認を得、保険収載に向けて資料を提出 中であるほか、培養角膜上皮については治験に向けた確認申請を行っている。日本で再生医療が一般診療に普及する突破口となるかどうか、今後の動向に大きな 期待をもって注目していきたい。

 また、細胞を用いない方法として、コラーゲンなどの生体材料を応用して欠損部位を再生させる治療が、末梢神経や気管などに応用されているほか、血管新生作 用を有する成長因子の一種で褥創の治療等に用いられる塩基性線維芽細胞増殖因子を、ゼラチンの微小ビーズに含ませて徐放化して、筋肉内等へ投与することで 虚血下肢の治療が試みられている。

なお、上記の治療方法の中には、作用機序等について必ずしも再生医学的に厳密な解明がなされていないものもあり、臨床と並行して、科学的な検討とそれに基 づいた改良が続くものと思われる。また、保険診療と保険外診療の併用を認めない、いわゆる「混合診療」の問題が再生医療のような新規治療法の普及を妨げて いる面もあり、政府で検討中の医療特区の構想とも関連して、医療制度のあり方が今後の再生医療の方向性に大きな影響を有するものと考えている。

再生医学・再生医療に関係する学会組織

 再生医学・再生医療に関係がある日本国内の学会としては、日本再生医療学会、日本炎症・再生医学会、日本バイオマテリアル学会などがある。この他にも日本再生歯科医学会など、診療・研究領域に特化した学会や研究会等が多数存在する。

 日本再生医療学会(理事長:東京大学医科学研究所 幹細胞治療研究センター長 中内啓光、会員数:約3,000人)は、細胞療法研究会を前身として 2001年に設立された。学会の目的は、「再生医療の進歩、発展及び育成を図ると共に人類の健康増進と福祉の向上に寄与すること」とされている。本年、日 本組織工学会と合流し、臨床医学、基礎医学・生物学、歯学、組織工学等、関連の分野から幅広く会員を集めている。

 日本炎症・再生医学会(理事長:東京医科歯科大学大学院膠原病・リウマチ内科学教授 宮坂信之、会員数:約1,800人)は、1972年発足の炎症研究会 から1980年に日本炎症学会として設立され、2001年に日本炎症・再生医学会に改称した。この改称は、2000年に、再生医学がミレニアムプロジェク トとして採択されたことを受けて行われた。学会の目的は、「炎症学、再生医学ならびに関連諸学の発展を図ること」とされ、特色として、炎症学及び再生医学 の発展を「産学協同」で行うことを目指している。
日本バイオマテリアル学会(会長:京都大学医学部整形外科教授 中村孝志、会員数:約1,050人)は1978年に設立された。目的は、「バイオマテリア ルおよびその応用に関する国内外の研究の連絡と研究の進歩・教育の促進をはかり,もって学術の発展および技術の向上に寄与すること」とされ、医学,歯学, 工学,理学,薬学,生物学などをつらねた学際領域の確立を目指して、全国の大学、研究機関、企業の研究者を中心に広い専門分野の人たちで構成されている。

おわりに

 日本の再生医学に関連する幾つかの事項について現状を報告し、若干の考察を加えた。今日ある日本の再生医学の研究体制は、1998年のヒトES細胞樹立に 続いて、2000年のミレニアムプロジェクトで再生医学が採択されたことを受けた学会・研究者の活動や、マスコミ・経済界など各界、各層の大きな盛り上が りによって形成された部分が大きいと思われる。2000年当時、再生医療は夢の治療法を実現する未来の巨大産業であると喧伝されたこともあって、日本再生 医療学会の発足などは大きな感心と期待をもって受け入れられたが、その後の経過を見ると、再生医学の臨床への応用は期待されたほど急速には進んでいない。 一方、2006年のiPS細胞の樹立以来、再生医学の基礎的研究が大きな注目を集めるようになり、欧米に比べれば未だ十分とは言えないとしても、相当な額 の研究資金が供給されるようになった。経済・社会情勢にもよるが、今後5年から10年のうちには、ESやiPS細胞研究の進歩によって、これを用いた疾患 治療の臨床応用が検討されるようになる事が期待されるとともに、現在研究段階にある多くの治療法が臨床応用されて、再生医療が広く一般に普及することも併せて期待したい。

表1 平成20年度CREST研究課題(五十音順)
研究代表者 所属機関 課題名
石井 俊輔 (独)理化学研究所中央研究所 胚細胞ヒストンによるリプログラミング機構
岩間 厚志 千葉大学大学院医学研究院 造血幹細胞のエピジェネティクスとその制御法の創出
奥田 晶彦 埼玉医科大学ゲノム医学研究センター iPS細胞誘導の為の分子基盤の解明による安全性の確保
押村 光雄 鳥取大学大学院医学系研究科 ヒト人工染色体を用いたiPS細胞の作製と遺伝子・再生医療
関  明彦 (独)理化学研究所免疫・アレルギー科学総合研究センター ヒトiPS細胞の分化能と腫瘍化傾向を反映するマーカー遺伝子群の探索
佐谷 秀行 慶應義塾大学医学部 人工癌幹細胞を用いた分化制御異常解析と癌創薬研究
篠原 隆司 京都大学大学院医学研究科 精子幹細胞のリプログラミング機構の解明と医学応用の可能性の検討
千住  覚 熊本大学大学院医学薬学研究部 iPS細胞由来の樹状細胞とマクロファージを用いた医療技術の開発
丹羽 仁史 (独)理化学研究所発生・再生科学総合研究センター 分化細胞に多能性を誘導する転写因子ネットワークの構造解析
米田 悦啓 大阪大学大学院生命機能研究科 人工染色体を用いた新たな細胞リプ ログラミング技術開発
平成20年度さきがけ研究課題
研究代表者 所属機関 課題名
(3年型)
荒木 良子 (独)放射線医学総合研究所重粒子医科学センター iPS法と核移植法の比較による初期化機構の解明
長船 健二 (独)科学技術振興機構ICORP器官再生プロジェクト 多発性嚢胞腎患者由来のiPS細胞を用いた病態解析
岸上 哲士 近畿大学生物理工学部 体細胞核移植におけるリプログラミング促進技術の開発
鈴木 淳史 九州大学生体防御医学研究所 肝細胞分化関連遺伝子の導入による皮膚細胞からの肝細胞作製技術
清野 研一郎 聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター  細胞リプログラミング技術を用いた免疫細胞再生医療の開発
富澤 一仁 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 蛋白質導入法によるiPS細胞作製技術開発
升井 伸治 国立国際医療センター研究所細胞組織再生医学研究部 任意細胞の樹立法開発
松田 修 京都府立医科大学大学院医学研究科 非ウイルス的手段によるiPS誘導
山田 泰広 岐阜大学大学院医学系研究科 リプログラミングによるがん細胞エピジェネティック異常の起源解明とその臨床応用
(5年型)
佐々木 えりか (財)実験動物中央研究所マーモセット研究部 iPS細胞を用いたヒト疾患モデルマーモセット作製法の確立

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