腫瘍の臨床病理診断の現状と課題

2010年 6月11日

笪冀平(Da Jiping) ：中日友好医院病理科主任

1955年4月生まれ。1991年7月解放軍軍医進修学院を卒業し病理学修士学位を取得。イスラエルバイラン大学がん研究所でポストドクターを2年、スウェーデンウプサラ大学病院で客員学者を2年間つとめる。中国医師協会病理科医分会副会長、診断病理学雑誌編集委員、中華医学会婦人科腫瘍分会細胞・病理学対診センター副主任、中華医学会産婦人科学分会病理委員会委員を兼任する。衛生部「全国医療サービス価格項目規範」改訂指導専門家、北京市病理品質管理・改善センター学術委員会委員。

　中国では、腫瘍の発病率に全体的な上昇傾向が見られ、臨床病理診断は医学診断の「ゴールド基準」として、腫瘍の診断においてその重要性は際立っている。世界各国について言うなら、多くの疾病、中でも腫瘍の最終診断はやはり病理組織学的診断である。腫瘍の一般的な定義が組織学を基準とするものであるため、現代の科学技術の発展に伴い、細胞と分子遺伝学的な変化も腫瘍の定義内容の一つとなっている。腫瘍には、特殊な形態、代謝、機能、免疫、遺伝子の変化があり、これらの変化は腫瘍が全身的疾病であることを説明しているとともに、私たちが腫瘍を診断する際の根拠となっている。腫瘍の病理診断は病理科の重点的な日常業務であるとともに、最もチャレンジングな業務でもある。本文では、中国の一部「三級甲等」病院（大型総合病院）の臨床病理診断プロセス、病理診断が直面する課題、私たちの取っている対策を紹介することによって、医学分野の同業者の方たちと交流したいと考える。

１．臨床病理診断プロセス

1 診断プロセス　臨床病理診断とは、病理医と臨床医による相互作用のプロセスであり、立会い診察プロセスとも言える。病理医は手術標本（組織）の受領後、まず標本の大まかな変化を観察し、切開して固定する。翌日資料を採取する際に、病理医は、臨床の求めとどのように資料を得れば病理診断の必要を満たすことができるかを把握するため、臨床病歴、病変部位（標本の出所）、波及範囲（画像診断学、核医学検査）、手術範囲（根治的標本又は局部切除標本）について理解する必要がある。三日目に包埋、切片、染色を完了した後、病理医は顕微鏡で組織細胞の形態変化を観察し、診断する。一部の標本については、続けて組織化学、免疫組織化学染色、分子生物学検査を行い分析する必要があり、臨床診断、病歴、画像診断学その他の検査結果と結びつけて病理診断をし、最終的に、病理医2名が報告を出す。難病例については科内の立会い診察や、さらには関連分野の他院専門家による対診を依頼する必要がある。全過程は3~5日間で完了し、特殊な状況では適宜延長する。^[1]以上が私たちの言う一般的な「病理診断プロセス」である。

　2 免疫組織化学技術の応用　免疫組織化学技術の病理診断への応用は、1980年代中ごろに、まず腫瘍の病理診断と鑑別診断の分野で行われた。免疫学と病理学の結合である免疫病理学では、多くの疾病の発病メカニズムを説明することができ、特に腫瘍の発生、発達において免疫学は重要な役割を果たしているため、人々は抗原抗体特異性結合の理論と技術を利用して、各種類型の組織や腫瘍を標識し、腫瘍の病理診断と類別の正確性を大いに向上させている。何百もの抗体が現われ、いわゆるバイオマーカー産業が形成され、腫瘍とそれ以外の病理診断の発展が推進されている。バイオマーカーは腫瘍の診断と鑑別診断（細胞骨格の抗体群など）に用いられるだけでなく、さらにエストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、Her-2（CerbB2、上皮生長因子2）、CD117、CD34等の検査など腫瘍の治療、予後にも関連する。免疫組織化学染色は、病理診断においてすでに不可欠の手段となっており、腫瘍の診断、類別、予後評価、治療計画の選択等において重要な役割を果たす。腫瘍のうち特に悪性腫瘍の病理診断報告では、使用した抗体と発現状況を明記し、臨床の参考とするよう求められる。実際、中国における免疫組織化学染色の応用は一部の先進国に比べて広範に普及しており、その背景には、中国の医療環境に対応し診断漏れと医療紛争の減少又は回避をねらいとする要素がある。

　3 分子病理学技術の発展と応用　ヒトゲノム技術は急速に発展、成熟しており、人々は腫瘍を「遺伝子病」と認識して、分子遺伝子と遺伝学の分野から腫瘍の発生、診断、治療について模索し、絶えず発展を続けている。分子生物学技術に基づいて作られる抗腫瘍単クローン抗体薬物の発見と臨床応用、すなわちターゲット治療（トラスツズマブ［ハーセプチン、Herceptin］は17番染色体増幅に、イマチニブ［グリベック、Glivec/veenat］はc-kit遺伝子突然変異の腫瘍に顕著な効果があり、患者の生存期間を延ばすなど）は、人々の大きな関心を呼んでいる。病理診断はターゲット治療の基礎として臨床でますます重視されている。ターゲット治療は同様に病理診断に対して課題を提示している。つまり、いわゆる「ターゲット診断」の問題[2]により、病理診断が治療と使用薬の選択に直接向き合うことになる。臨床では、例えばHer-2遺伝子の増幅、Ras、EGFR等の遺伝子突然変異といった分子病理検査の結果が病理診断報告に含まれるよう強く求められる。

　一つの完全な腫瘍診断病理報告には、一般的な病理報告部分（腫瘍の部位、腫瘍の大きさ、大体の類別、組織学類別と分化の程度、浸潤範囲［悪性の場合］、血管・リンパ管腫瘍塞栓の有無、切除マージン、リンパ小節転移状況）に加え、免疫組織化学と分子病理検査の結果が含まれる。ただ、このような病理診断報告はある程度の規模の大型総合病院や大型の腫瘍科専門病院でのみできるものであり、また比較的長い時間を要する。

２．臨床病理診断が直面する課題

　現在、一般的な病理診断とそのプロセスは臨床治療の必要に適応できていないことが多い。臨床では病理報告に以下が求められる。①できるだけ時間を短縮すること。中国の一般病院では小標本で3日、大標本で5日以内に病理診断報告を出すよう求めており、特殊検査（免疫組織化学、FISH法、配列等の検査）の場合には適宜期日を延ばす。しかし臨床は満足せず、病理医に大きな圧力をかけている。②ねらいを定めて臨床の問題を解決する病理報告であること。現在、肝穿刺、乳がん標本等通常の病理報告では、確かに診療科検査の必要を満たせていない部分がある。③免疫組織化学、分子遺伝学検査は病理診断と鑑別診断に利用されるほか、臨床は腫瘍の予後評価と治療方法選択に役立つ指標を注記するよう求めており、病理診断にさらに高い要求を提示している。④費用の問題も病理医が免疫組織化学と分子病理学検査を行う際の悩みとなる。費用が高いためFISH法等の項目は医療保険の範囲に入っておらず、病理と臨床、病理と患者との間で意見の対立が出る問題になっている。^[3]このような状況を引き起こす主な原因については、以下のとおり分析する。

　1 診療科病理の発展が不十分である。臨床学科の診療科は、乳腺外科、頭頚部外科、腫瘍科、免疫科、器官を主とする部門など新たな臨床部門に細かく派生分化されている。新しい診療手段の幅広い応用により、腎穿刺病理、肝穿刺病理、肺穿刺病理等が徐々に形成され、さらに穿刺、各種腹腔鏡治療等により病理標本の採取源も多種多様になっている。これらの新興分野からは病理診断に対してそれぞれに異なる、又はより高い要求があるものの、この面で病理医の訓練は明らかに不足している。変化に富む様々な標本に対して打つ手がなく、診断の再利用性が低く、病理報告が診療科の必要を満たせていない。言い換えるなら、病理医の関心事項や業務重点が臨床の必要に完全には符合していない。臨床病理科の発展は相対的に遅れており、臨床診療科の細分化と診療科による専門的診療という発展傾向に適応できていない。^[2～4]中国では多くの大病院で条件の整った臨床部門が独自の病理実験室を設立し、病理科に対抗している。

　2 標準化のレベルが低い。(1)技術手段の標準化。技術手段の標準化とは実質的には、標本切片作製全過程の規範的操作、各種試薬の統一的品質、標本作製の品質判断のための一致した基準が再利用性を備えており、実験室間で相互に認め合えることを指す。臨床の実際の業務では、標準化を実現することは極めて難しい。これは病理設備の各種技術パラメーターの認証に関わり、標本作製の品質を保証できる基準を使用者が大量に提示することにより確認される。試薬については、各種試薬は厳格な品質基準を守り、最終的な染色効果の一致を保証しなければならない。免疫組織化学染色、特に第一抗体、第二抗体の品質、使用濃度、培養時間、温度、抗原修復、組織の事前処理等多方面の要素が妨げとなり、染色効果にはさまざまな影響が出る。FISH法、配列等分子病理学検査でも同様である。アメリカ病理医協会では実験室基準を制定しているが、実施上は多くの問題が存在している。^[5-7]中国では実験室技術の基準についてまだ全面的制定・普及には至っていない。

　(2)鏡下観察基準++の規格化（再現性）。技術手段と染色効果の不一致による影響から、鏡下検査を行う際には各医師が実験室ごとの経験の違いに基づいて結果を判断しており、その再利用性は低い。中国では患者が病理切片を手にして各所に対診に出向くことができるという、非常に独特な状況が発生している（医師の勧めによるものではない）。このため、私たちは同一の病理切片について他の同業者による説明と診断を目にする機会が多いが、それらの間に大きな差異が存在することもしばしばである（もちろん一致する場合もある）。パラフィンを取得して標本切片を複製し染色したとして、結果が全く異なる可能性もある。こうした状況は腫瘍の診断で多く見うけられ、良悪性腫瘍の鑑別で最も多い。病理医による誤診や医療紛争はしばしば対診において発生し、標本切片作製の品質問題によって引き起こされる。本文で強調したいのは、例えば免疫組織化学染色ERが陽性か陰性か、+か2+か3+か、強弱をどう判断するか、それぞれが占めるパーセンテージ、核分裂像の識別、計量方法、コンゴーレッド、PAS染色陽性の正確な判定等の観察基準設定と説明の標準化であり、診断の一致を指してはいない。観察基準と説明の統一は、実験室技術の標準化を基礎とする必要がある。病理診断は「ゴールド基準」と称され、多くの治療が病理診断に依頼しており、このことが病理医にとってプレッシャーを与えるばかりでなく、「ゴールド基準」の背後にはより大きなリスクと法律責任の負担がある。^[6]現在、中国の病理学界には、病理報告は誤診の医療紛争においてどれほどの責任を負うべきかという議論がある。私は、病理医が把握できる患者の資料には限界があり、また治療の実施者ではないことから、病理医は医療過誤による患者の損害について主要な責任を負うべきではないと考える。責任が避けられないことは当然である。

　3 分子病理室がない、又は不完全である。分子ターゲット薬品の出現により、腫瘍の分子類別が推進され、直接的に病理診断と治療との関連性を強めている。病理報告に対する臨床部門からの要求は、すでに形態学診断では満たされなくなっており、より多くの情報を得て治療にアドバイスができ、治療効果と予後について評価ができることが求められている。乳がんが最も典型的な例で、エストロゲン受容体がどれほどあるかはホルモン療法の効果に直接影響を与えており、乳がん患者のエストロゲン受容体の検査が必須となっている。トラスツズマブの出現により、HER2遺伝子タンパクの免疫組織化学検査も必須となっている。しかしこれでももの足りず、免疫組織化学法の敏感さから、2+陽性と一部Her2陰性の乳がんはトラスツズマブ治療が有効であることから、アメリカCNNCガイドでは、2+の標本についてさらにFISH法遺伝子検査を行い、その後でトラスツズマブの使用を決めるよう提案している。ASCO（アメリカ臨床腫瘍学会）とCAP（アメリカ病理医協会）では、初めて乳がんを専門テーマとして共同行動を実施し、幅広い注目を集めている。乳がんの治療規範の存在は、病理技術に標準化が可能であり、病理説明にも基準の統一ができることを意味している。^[6，7]同種の試みが肺がん、腎臓がん、胃がん、大腸がん、甲状腺乳頭がん、リンパがん、消化管間質腫瘍等多くの腫瘍で行われており、Ki-ras、EGFR、C-kit、BRaf等の遺伝子変化を検査し、薬品使用指導、予後評価として、病理報告中に記述するよう求められている。現段階ではまだ始まったばかりだが、今後ターゲット薬品が増えるにつれて分子分類は病理診断と類別の重要な構成部分となって、病理医はその課題に直面し、私たち自身が選択をしなければならくなるだろうと私は考える。

３．私たちの考えと対策

　1課題にどう向き合うか。医学の発展を見ると、マクロからミクロへ、無秩序な診療から診療規範・手順の制定へ、個人の経験から根拠に基づいた治療へ、さらに腫瘍の個別化治療へと発展している。病理診断は実質的に診断規範化の過程にあり、同時に分子生物学技術の急速な発展により、私たちは個別化診断の方向へ歩みを進めるよう促されている。これらのすべてに、私たちは対応していきたいものの実態が追いついていないように感じる。個人的には、正しい対策としては余裕を持って課題に挑み、発展に積極的に関与し、教育指導を継続し、診療科病理を発展させていくことだと考える。現在の状況は、臨床病理学の発展にとっては好機でもある。

　2対策 (1)診療科病理の整備　中国ではほとんどの病院の病理科医師は全科病理医(General pathologist)であり、少数の病院に皮膚病理室（皮膚科医師が病理を兼務）、神経病理室を設けている。臨床学科の診療科細分化に当たって、病理学科の診療科区分も必然になっている。発展の潜在的可能性がある診療科として中国では、産婦人科病理、神経病理、血液リンパ系腫瘍病理がある。皮膚病理は多くの場合皮膚科医師が病理診断を兼務する。全体的には中国の病院では病理科の人員が少なく訓練が不足しており、診療科病理の推進には一定の困難がある。最適な選択としては、病理医の「一専多能」、つまり1、2分野に熟知して難しく複雑な問題を解決できると同時に、普通病理の診断技能も把握するよう奨励・支援していくことである。^[3]診療科病理の整備は、臨床病理の交流、討論、研究を深めていくために有益であり、また病理医の臨床知識を広め、臨床医による治療計画の策定を助け、最終的には病理と臨床の治療レベル向上につながる。^[4]

　（2）学科間テーマ研究の展開　乳がん治療のNCCNガイドラインの中国における推進応用過程では、まず臨床と病理の共同議論の枠組みを構築して、臨床治療の専門家と病理の専門家が、病理報告と免疫組織化学の結果の意味、ER免疫組織化学染色陽性+~3+の表す意味など臨床治療との関係について共同で研究する。議論を通じて、最終的にはエストロゲン受容体陽性には、医師に分かりやすいよう強陽性%と弱陽性%を統一的に使用して表記することとなった。これは私たちがHer2から受けた啓発であり^[6]、腫瘍の臨床治療医と病理診断医が共通の言語を持てるということである。近年急速に発達している穿刺、腹腔鏡生検等の技術は腫瘍の病理分析にとって新たな課題を生んでおり、例えば重大な物理的損傷により診断が困難となったり、また組織が小さいために病変の観察に限界があり、診断漏れや過剰な診断が起こる。しかし最近の臨床病理に関する学科間の議論では、穿刺はリンパ腫瘍の第一次診断には使用できないというある程度の共通認識が得られている。もちろん、中国の学科間の臨床病理議論は推進と強化を続けており、そこには臨床と病理が活発に交流し、互いに理解し合い、知識を補い合うという意義がある。

　（3）規範制定と標準化促進　病理規範の制定には、技術操作と診断の2側面がある。病理技術の面では、主に実験室での技術操作の標準化(standard of performance)^[3]、基本試薬(Essential reagents)、主な設備の技術パラメーター(parameter)の統一により、各実験室間の染色結果の差異を小さくし、互いに認め合えるようにすることをいう。試薬の品質と設備技術パラメーターの統一には、国内外の関連専門家による認証と薬品監督部門の承認が必要である。そのうえで、通常の標本作製染色、免疫組織化学、FISH法、分子病理に関する項目標準化手順（プロトコル）（PCR、配列、インサイチューハイブリダゼーション等を含む）を制定する。「15189」に関する実験室基準が現在のところ病理実験室に必要かどうかについては、さらなる論証が待たれる。診断の面では主に、免疫組織化学と特殊染色の判定結果の一致、形態説明の統一をいい、重点として診断術語の統一である。これにより私たち病理医間の交流がスムーズになり、病理と臨床のコミュニケーションにも役立つ。つまり規範的で臨床医が理解できる言葉を使うということである。これらの用語は臨床と病理の共通認識の基礎の上に生まれるものであり、共通認識の基礎とは病理の診療科整備である。^[3，4]

　（4）強固な技術環境の構築　通常の病理設備のほかに、一定規模の病院の病理科には分子病理実験室を設置するべきである。腫瘍分子類別の進展とターゲット薬品の応用により、病理科分子病理実験室の設置が促進される。分子病理実験室には、認証を受けたPCR実験室が含まれ、またFISH法、インサイチューハイブリダゼーション、配列、染色体分析等の項目検査を行える必要がある。免疫組織・細胞化学実験室では、免疫組織化学染色のほかに、フローサイトメトリー検査を行うことができる。これらの技術手段はすべて病理診断と臨床治療の選択にとって価値ある参考を提供する。組織データベースは実験室の重要な構成部分であり、すべての腫瘍標本について、条件の許す場合には必ず新鮮な組織、DNA、RNA、たんぱく質を保存しておくべきである。これらが果たす将来的な役割は計り知れない。

　中国衛生部は2009年に『病理科建設・管理ガイド（試行）』を発表するとともに、病理品質管理・改善センターを設立し、各地の衛生庁局でも病理品質管理・改善センターを設立している。^[2，3]私たちは、臨床病理科の現状は必ず改善されると信じており、また中国の病院で病理科が直面している問題について紹介することにより、日本の同業の皆さんに私たちについてよりいっそうご理解いただき、さらに交流を深め協力を得られるよう希望する。