中国におけるヒト型鳥インフルエンザの管理概況および臨床治療に関して
呉大瑋（山東大学斉魯医院 主任医師） 2009年2月20日
呉大瑋（Wu DaWei）：
1955年7月生まれ。
1978年2月山東医学院医学科入学、1982年12月卒業～現在まで、山東医学院附属医院（現在の山東大学斉魯医院）勤務。現在、山東大学斉魯医院重症医学科（Intensive Care Unit）主任、呼吸器内科副主任を兼任。教授、主任医師。中華医学会呼吸器病分会常務委員、中華医学会重症医学分会委員、山東省医学会呼吸器分会主任委員、山東省衛生庁医院感染予防対策専門家委員会副主任委員、山東省突発的な公共衛生事件専門家コンサルティング委員会内科学チーム副チーム長。2003年、山東省におけるSARS予防・治療において山東省人民政府「一等功績」の奨励を、国家衛生部、人事部、中医薬管理局の「全国衛生システム先端者」栄誉称号を授与。
2003年下半期以降、すでに14カ国においてヒトに感染した高病原性鳥インフルエンザA (H5N1) ( human infection with highly pathogenic avian influenza A(H5N1) virus、略称ヒト型鳥インフルエンザ) の症例が確認されている。世界保健機関(WHO)による2009年1月までの情報によると、全世界における確定症例数は計403例で、うち254例が死亡しており、致死率は59.5%に及んでいる。中国の、同期における確定症例数は37例で、うち死亡例は27例、致死率は73%に達している。
中国における入院患者の臨床資料の分析および死亡患者の死体解剖の結果によると、呼吸機能の衰弱が最も多く見られた合併症であった。患者の多くは病状が急速に悪化し、急性肺損傷/急性呼吸窮迫症候群(ALI/ARDS)により、複数の器官機能の衰弱に至っている。死体解剖の結果から、びまん性肺損傷が主であること、また心臓、肝臓、腎臓など複数の器官組織に様々な損傷を伴っていることが分かった。肺組織は早期における滲出性病変、肺胞上皮細胞の壊死脱落、肺胞腔内全体に大量のピンク色の滲出液の貯留が見られ、広範な透明の膜が覆っている。中～末期にかけては主に、肺胞上皮および気管支上皮の増生、肺胞腔内の滲出物の程度の異なる有機化および肺間質の繊維化が認められた。その他組織はリンパ球萎縮像により、活発な血球貪食現象、間質性心筋炎、急性腎小管壊死などの病変が伴っている。透過型電子顕微鏡下での肺組織A（H5N1）鳥インフルエンザウイルス粒子は多くが球型をしており、主に高電子密度からなるコア集中型のC型ウイルス粒子が多く認められた。
一、中国におけるヒト型鳥インフルエンザの管理
『中華人民共和国伝染病予防対策法』には、乙類（リストB）伝染病であるヒト型鳥インフルエンザは、「甲類（リストA）伝染病」に基づき予防および対策措置を採ると規定している。SARS症例、ヒト型鳥インフルエンザ症例、その他伝染性呼吸器系疾病をスクリーニングし、早期に注意報を発令し、相応の予防・対策措置を採るために、 国家衛生部は2004年に『全国における原因不明肺炎症例のモニタリング実施計画（試行）』を発布した。2006年には『原因不明の肺炎症例の報告、照合、検査測定、スクリーニング業務を更に強化するための通知』を発布している。この基礎の上に、2007年には更に『全国における原因不明肺炎症例のモニタリング、除外診断および管理計画』の改訂を行い発布している。原因不明肺炎の症例の定義として、以下に述べる4項目を同時に満たし、他の疾病の肺炎症例と明確に診断することができないものとしている。（1）発熱（腋窩体温≥38℃）（2）画像診断上、肺炎の特徴を有する（3）発症早期の末梢血白血球の数が減少あるいは正常、あるいはリンパ球の分類計数が低下（4）標準的な抗生剤治療3－5日後、病状が改善しない場合あるいは悪化している場合。
『全国における原因不明肺炎症例のモニタリング、除外診断および管理計画』には、各級各分類の医療機関の医療スタッフは原因不明の肺炎に符合すると定義づけられている症例を認めたら、直ちに組織立った対診および除外診断を行わなければならない、と要求している。それでも診断が明確に確定できないものは、直ちに「原因不明の肺炎」として、ネットワークを通じて直接報告しなければならない。この計画はまた、相応の診断治療条件を具備しない?や鎮、住民区などの診療所において、原因不明の肺炎症例が見つかった場合、直ちに患者を県レベル以上の医療機関で診断治療するよう転院させなければならない、と要求している。中国の各級衛生行政部門組織は、各級各分類の医療機関の管理人員および医療スタッフに対し、上述した各発布文書の普及教育を施し、ヒト型鳥インフルエンザの診断や治療知識の教育を行う。ただし、この疾病は主に農村地区で広範に散発しており、様々な条件的な制限により、今でも報告、診断、治療の遅れが見受けられる。また、上述の計画は臨床での操作面において複数の問題を抱えている。特に、発熱性の急性呼吸器系感染は臨床において非常に多く見られる疾病であり、ヒト型鳥インフルエンザウイルスに対する病原学的な鑑定を行う条件や資格を持たない医療機関が、数多くの発熱性急性呼吸器系感染患者を検査所見だけで適時に的確に、鳥インフルエンザの症例と判断するのは容易ではない。
二、 中国におけるヒト型鳥インフルエンザの臨床治療
中華医学会は国家衛生部の委託を受け、海外の資料やシステムを参考にし、中国の予防対策経験をまとめ、『ヒト型鳥インフルエンザ診療計画（2005年版）』を制定した。先だってその改訂版『ヒト型鳥インフルエンザ診療計画(2008版)』が発布された。中国の医師は主にこの計画に述べられている治療原則を遵守し臨床治療を行う
1. 抗ウイルス治療
中国で現在使用されている抗インフルエンザウイルス薬は2種類ある。1つがM2蛋白阻害剤のアダマンタン系製剤で、アマンタジンとリマンタジンがある。もう1つがノイラミニダーゼ阻害薬オセルタミビル( Oseltamivil、中国の商品名「達菲（タミフル）」)である
1.1 オセルタミビル
経口製剤で、ヒト型鳥インフルエンザに対する主な抗ウイルス治療薬である。先だって医学誌『Lancet』にインドネシアにおける研究結果が発表され、早期にオセルタミビルを臨床応用すれば致死率を低下することができるとされている。中国の『ヒト型鳥インフルエンザ診療計画 (2008版)』にも、臨床において疑わしき症例に対し、病原が明確になる前にできるだけ早い時点でオセルタミビルを投与するべきだと強調されている。通常、成人は1日75mg、毎日2回、5日間反復投与する。小児は体重に応じて適宜増減する。体重15kg未満の場合は30mg、毎日2回とする。体重15～23kgの場合45mg、毎日2回とする。体重23～40kgの場合60mg、毎日2回とする。体重40kgを超える場合75mg、毎日2回とする。未治療の患者のウイルスは引き続き複製するため、診断に時間がかかる患者に対しては抗ウイルス治療を行わなければならない。
ヒト型高病原性鳥インフルエンザに対するオセルタミビルの用量および投与期間は実際には未だ確定されていない。今のところその標準計画は合併症のない季節性インフルエンザの問診・治療の研究結果によるものを根拠としている。だが、A(H5N1)ウイルスは季節性インフルエンザウイルスよりも複製率が高く、増殖時間も長い。季節性インフルエンザの症例に対し、オセルタミビルを高用量で投与してもその療法効果およびウイルス学的療法効果は標準用量投与時と比べ特に変わらないが、動物実験において高用量および長期投与がウイルス複製を良好に制御し、また、良好な治療効果も得られることが分かっている。中国の治療計画では、オセルタミビル投与後なおも発熱が続き病状が悪化する場合、細菌感染の可能性を除外すれば、ウイルスが引き続き複製していることになり、この場合、抗ウイルス治療期間を10日間まで延期することができるとしている。通常のオセルタミビル投与による抗ウイルス治療を行っても、病状が悪化し続ける場合は、それぞれの患者の状況に応じて高用量による治療を行うことを提唱している。成人は150mgまで用量を増やすことができ、2回/日、投与期間は10日間まで延期することができる。オセルタミビルは主に胃および小腸で吸收するため、胃蠕動不良、胃拡張、下痢あるいは胃腸機能不全の場合、その生物学的利用度は様々な影響を受けるため、胃蠕動不良、胃拡張の患者には経鼻-空腸管による投与を行うことを提唱している。
1.2 アマンタジンとリマンタジン
抗ウイルス作用機序は主に人体の呼吸器上皮細胞に侵入したA型インフルエンザウイルス核酸の露出段階の制御である。中国での季節性インフルエンザのモニタリングにおいて、1999年時点ではH3N2亜型インフルエンザウイルスのアダマンタン系製剤に対する耐性ウイルス株は認められていなかった。2003年には、アダマンタン系製剤に対する耐性ウイルス株の比率は2002年の3.4%から56.0%に増加しており、2005年には77.6%に達し、今ではほぼ100%が耐性とされている。2004年、中国農業部の家禽病対策人員により家禽類から分離したH5N1鳥インフルエンザウイルスからアマンタジン耐性株が発見された。耐性ウイルス株の配列分析にM2蛋白のS31N置換が認められた。動物実験においてアマンタジン200 mg／Lを飲料水に溶解し経口投与した際も、このウイルス株の抗性があることが分かった。
アマンタジンとリマンタジンに対し高い感受性を示すA(H5Nl)ウイルス株には相応の治療を行うことができる。1～9歳の患者には、5mg/kg/d(最大150mg)、2回に分けて経口投与を行い、投与期間は5日間とする。10～65歳の患者は100mg、2回/日、経口投与とし、投与期間は5日間とする。65歳以上の患者は?100mg、2回/日、経口投与し、5日間の投与を行う。感染予防計画は前述した同等の条件のもと、7～10日間投与となっている。ただし、今のところこの種類の製剤は規範的な使用がされておらず、A(H5Nl)ウイルス株耐性も不明確のため、その実際の予防・治療作用はなお実証を要している。このため、中国ではそれを主な治療薬物と推奨しないものとする。流行ウイルスから分離されたA(H5Nl)ウイルス株がアダマンタン系製剤に高い感受性を示すのでない限り、抗ウイルス薬の混合治療を推奨しないものとする。
1.3 血漿による治療
抗H5N1の特異性を持った親和性の高い抗体あるいは多価免疫血漿がH5N1動物モデルにおいて明らかな療法効果を示している。ヒト型鳥インフルエンザ発症2週間以内の重症患者に、すぐにヒト型鳥インフルエンザ回復期の患者の血漿を投与すれば、治療の成功率を高めることができるとされている。中国でもすでに回復期における患者の血漿を投与する治療を行った後、治癒した患者がいるがその療法効果の更に多くの実証を要している。
2. 糖質コルチコイドおよびその他の免疫調剤
ヒト型鳥インフルエンザの主な病変は肺組織の炎症・損傷である。糖質コルチコイド投与の直接の目的は肺組織局部の炎症・損傷を抑制し、全身の炎症反応状態を軽減し、肺繊維化を予防することなどにある。治療した症例数が少ないため、今のところヒト型鳥インフルエンザ患者の治癒後に対する糖質コルチコイド投与の有益な効果は実証されていない。我々は鳥インフルエンザ患者の病状により、患者の臨床効果およびリスクを十分に考慮した上で、糖質コルチコイド投与による治療を行う必要があるかを決定するべきだと考えている。糖質コルチコイドの投与は有機体のウイルス除去に影響する可能性がある。かつてSARS患者に対する研究から、糖質コルチコイド静脈投与を受けた患者の、その後のしばらくの期間の血清中ウイルスRNAが糖質コルチコイド治療を受けなかった患者よりも高いことがわかった。特に高用量の投与は感染の誘発および骨骼の損傷を及ぼすため、病状が重篤でない患者には糖質コルチコイドの投与は推奨しないものとする。
症状が重篤なヒト型鳥インフルエンザの症例の中に、敗血症（sepsis）、敗血症性ショック(septic shock)、副腎皮質機能不全はよく認められている。敗血症性ショック、重症市中肺炎、膵炎など重症患者の中に、副腎機能衰退が認められるのはすでに常識となっている。ICUに入室している重症患者の、副腎機能不全の発症率は10-20％だが、敗血症性ショックの患者におけるその発症率は60%に及んでいる。また、細胞組織の糖質コルチコイド対抗現象がある可能性が指摘されている。今までに確証されている内容によると、重症患者、特に敗血症性患者における、放出された炎症媒体はHPA軸およびGRシステムに作用し、コルチゾールの合成および作用を刺激あるいは損傷する。現在の国際的な重症医学界のコンセンサスによると、敗血症性ショック、特に流体蘇生および昇圧薬の効果が現れない患者、および重篤なARDS患者（PaO2/FiO2<200）に対する治療案において、中用量の糖質コルチコイド投与を考慮するべきであるとしている。重篤なSARSおよびヒト型鳥インフルエンザ症例の治療において、糖質コルチコイドは患者の酸素化および血管活性薬の反応を改善できることが判明している。糖質コルチコイドによる急性肺損傷およびそれほど重篤でないARDS（PaO2/FiO2>200）の治療効果は未だに明確にされていない。
中国における重症急性呼吸器症候群 (SARS)治療の経験に基づき、中国『ヒト型鳥インフルエンザ診療計画(2008版)』で提唱している糖質コルチコイド投与の適用は(1)短期間における肺病変の進展が急速で、PaO2/FiO2＜300になり、著しい減少傾向が見られる場合。(2) 敗血症性を合併する副腎皮質機能不全を伴う場合。推奨する糖質コルチコイド用量は、ヒドロコルチゾン200mg/dあるいはメチルプレドニゾロン0.5- 1mg/kg/dとし、病状が好転した後には適時に用量を減らす、あるいは投与を停止する。具体的な投与期間は未確定だが、通常10～14日間かかるものとする。
A(H5Nl)感染後のリンパ球病理結果によると、重症患者の中には合併した反応性血球貪食症候群を起こし得る。細胞損傷剤エトポシドはある程度の療法効果をもたらし得るものだとされている。血球貪食症候群の診断には、（１）発熱（２）肝脾腫（３）末梢血中の血球絶対値の減少（2系統以上）（４）高中性脂肪血症および/あるいは低フィブリノーゲン血症（５）骨髄像に血球貧食像が認められる場合（６）高フェリチン血症（７）NK細胞活性の低下あるいは欠如（８）可溶性CD25の上昇など、8項目の診断基準を有している。このうち5項目を満たせば確定診断することができる。この疾病患者の治療においてIVIG、糖質コルチコイド、エトポシドなど、相応の経験に基づき治療を行うことができる。
上記を総合すると、糖質コルチコイドの使用目的は生命を脅かす重篤な病状を軽減するためのものであり、患者すべてに対する広範的な通常の治療方法としないものとする。
その他免疫調節治療において、通常チモシン、インターフェロン、静注用免疫ガンマグロブリン（IVIG）などを通常に投与することを推奨しないものとする。
3. 抗生薬
中国において確定診断された患者の多くに重症肺炎の所見がある。病原がA(H5N1)ウイルスであることが未確定の時には、通常、市中肺炎（CAP）として抗生薬治療を行う。中華医学会が推奨しているCAP患者に対する抗生薬治療計画では、βラクタム系＋マクロライド系薬あるいはフルオロキノロン系薬の投与であり、血中培養および/あるいは痰培養の結果および病状により計画を調整するとしている。A(H5Nl)ウイルス感染と確定済みの症例は一般に、抗生薬治療を提唱しないものとする。患者がA(H5N1)感染後、しばしば末梢血中の白血球数が低下する。罹患過程において白血球および顆粒球が増加し、膿性痰が排出されれば、細菌感染の合併を表している。当地および所在の医療機関の情況に基づき抗生剤治療を選択することができる。
4.酸素吸入療法および呼吸サポート
重症なヒト型鳥インフルエンザ患者に呼吸機能衰弱が現れた際すぐに経鼻管あるいはフェイスマスクによる酸素吸入、侵襲的・非侵襲的陽圧換気治療などの呼吸サポート治療を行わなければならない。実際にはウイルス性肺炎患者に呼吸機能衰弱が現れた場合、適切かつ有効な酸素化を維持および保証することが最も重要な治療の一環である。酸素吸入療法および換気治療機器による治療の適用は他の疾病状態により誘発したALI/ARDSの場合と相似している。
4.1 経鼻管およびフェイスマスクによる酸素吸入療法
経鼻管あるいはフェイスマスクにより酸素吸入を行う患者に対し、酸素吸入流量≥5 L/min(あるいは酸素吸入濃度40% )の条件において、Sp02<93%あるいは呼吸回数が≥30回/min以上の場合、呼吸負荷が高めである。すぐに換気機器による酸素吸入治療を行わなければならない。
4.2 非侵襲的陽圧換気療法（Non-invasive positive pressure ventilation (NPPV)).
NPPV療法は中国では重症SARSおよびヒト型鳥インフルエンザ患者の救助においてともに一定の作用を発揮した。使用の適用には(1)意識がはっきりしている状態である(2)治療に協力的である (3)使用2時間後、寛解が認められない場合、すぐに穿孔型の換気療法に変更する。A(H5Nl)は呼吸器系の潜伏性伝染病の一種であるため、非侵襲的陽圧換気療法において、隔離された治療エリアの換気設備が整っていることが要求される。一種の酸素吸入および呼気ルートを具備する改良されたマスクを用い、呼気口に高性能フィルタ（High efficiency particulate arrestance filter，HEPAF)をつけ、呼気による院内感染を予防する。また、医療スタッフへの感染予防対策を厳格に実行する。
4.3 穿孔型間欠的陽圧換気（Invasive positive pressure ventilation (IPPV)）.
意識障害があり、治療に非協力的な場合またはNIPPV治療を正確に2時間行った後も未だに予期した効果が現れない患者に対し、すぐに穿孔による間欠的陽圧換気による治療を行うことを提唱する。穿孔による間欠的陽圧換気の使用は低TVの肺の保護・治療を主体としたものである。穿孔による呼吸器補助治療を行う際、密閉式の吸痰管を備え気道内の分泌物を吸い取り、呼吸機の呼気口には高性能フィルタをつけ、治療操作および患者への換気過程における交差感染をできるだけ避けなければならない。
穿孔・非穿孔の選択については、中国の呼吸器科医師およびICU(intensive care unit)医師間では意見が異なっている。呼吸器科医師はできるだけ非穿孔による換気をおこなうようにする傾向があるが、ICU医師はたとえ時期尚早であっても気管切開を施し、穿孔型換気を行う傾向がある。
中国における臨床症例を分析すると、目だった特徴として発見が遅く、症状が重く、進展が早く、致死率が高いことである。致死率が高い主な原因は発見、診断が遅く、抗ウイルス治療が遅れることである。本文では一人の臨床医師の視点から、中国におけるヒト型鳥インフルエンザの管理および臨床治療の考えを簡潔に説明した。